[HIT 포커스] 조인트스템, 2년간 정답 없는 '숨은그림' 찾았다

퇴행성 관절염 치료제 '조인트스템' 품목허가를 둘러싼 논란이 이어지는 가운데, 임상 전문가들은 중앙약사심의위원회 회의록 중반부에서 반복된 '재설정' 발언과 식약처의 심사 태도를 주목하고 있다.

지난달 8일 식약처가 공개한 조인트스템 품목허가 관련 중앙약심 회의록에서는 '재설정'이란 단어가 수차례 등장한다. 

식약처가 약심 회의 초반 "반려 사유였던 임상적 유의성 부족에 대한 보완자료로써 타당한지 관점에서 논의해 주시길 요청드린다"고 발언한 직후 다수의 중앙약심 위원들은 '신청사가 재설정한 임상적 유의성 기준에 도달하지 못했다"라는 취지의 발언을 이어갔다. 

그러나 여기서 '임상적 재설정'이란 개념은 모호한 기준이라는 것이 임상 전문가들의 지적이다. 

글로벌 빅파마 출신 임상 전문가(의사, 보건위생학 박사)는 "회사는 임상적 유의성을 재설정할 수 있는 입장이 아니다"며 "식약처로부터 임상 3상의 임상적 유의성 부족을 보완하기 위한 지표를 제시받지 못했기 때문"이라고 밝혔다.

그러면서 "임상적 유의성이라는 개념은 학문적으로도 정립된 개념도 아니다. 모호한 개념"이라며 "약심 위원들 사이에서 임상적 유의성을 누가 재설정했느냐라는 의문이 이어지는 이유"이라고 덧붙였다. 

실제 한 위원은 "신청사로부터 임상적 유의성 판단 기준을 재설정한 사유에 대해 설명을 들어봐야 한다"라는 문제 제기를 했다. 

취재 결과 네이처셀은 신청사 연결 절차를 통해 임상적 유의성 지표를 재설정하지 않았다고 언급한 것으로 확인됐다. 

네이처셀 관계자는 "2023년도 중앙약심 이후, 임상적 유의성 부족 보완에 관한 구체적인 평가 기준을 명확히 전달받은 바가 없다. 재설정하지 않았다는 취지로 말했다"고 전했다.

식약처도 결국 "신청사에서 설명한 내용은 임상적 유의성 판단기준은 신청사가 정한 사항이 아니라는 점을 언급한 것"이라고 밝혔다.

이어 "임상적 유의성에 대한 판단은 임상시험계획서에 있는 대상자 수 산출에 사용한 효과 크기 근거를 그대로 적용한 것이 아니며, 3상 임상시험 결과에 대해 전문가 회의와 중앙약심에서 논의한 결과 임상적으로 유의성이 부족하다고 결론을 내린 것"이라고 밝혔다. 

임상 전문가들이 주목하는 대목이 바로 이점이다. 

이에 대해 식약처 전 임상심사위원(의사)는 "여기서 임상계획서에 있는 대상자 수 산출에 사용한 효과 크기 근거가 바로 사전 협의된 임상 3상 계획서"라며 "식약처의 승인에 따라 진행된 임상 계획에 명시된 판단 기준을 그대로 적용하지 않았다는 것은 사전에 협의된 임상 계획에 따라 통계적 유의성을 입증해도 또 다른 판단 기준을 내세웠다는 뜻"이라고 밝혔다.

그러면서 "그러나 구체적인 판단 기준은 이번 약심은 물론 지난 약심 내용에도 등장하지 않는다"며 "네이처셀 입장에서는 지난 허가 반려 통보 이후 어렴풋이 힌트를 찾아야 했을 것이다. 2년 6개월 동안 '숨은 그림 찾기'를 해온 것처럼 느껴졌을 것"이라고 밝혔다.

또다른 임상 전문가(의사)도 "이는 2023년 조인트스템중앙약심 당시부터 이어져온 식약처의 심사 태도"라며 "업체가 준비한 각종 자료의 의미가 퇴색될 수밖에 없다. 통계적 차이를 입증한 3상 결과로도 보이지 못한 임상적 유의성을 보일 수 있는 지표는 사실상 없는데, 이를 보완자료를 통해 입증하라는 뜻이기 때문"이라고 지적했다. 

때문에 약심의 중반부 논의는 '조인트스템 임상 3상의 대조약 대비 시험약의 효과 크기 수치'에 주제로 흘러간다.

그러나 이는 중앙약심 허가 심사의 본질을 벗어난 불필요한 논의가 될 수밖에 없었다는 것이 임상 전문가들의 의견이다. 

또다른 임상전문가(의사)는 “임상의 목표(1차 효과 변수)는 통계학적으로 유의미하게 두 군 간의 치료효과가 같지 않다는 것을 증명하는 것이다. VAS 등에서 일정 정도의 차이가 있다는 것을 보여주는 것은 아니다"며 "효과 차이를 기준으로 대상자 수 크기를 구할 경우 일반적으로 두군이 차이가 있는지를 볼 때보다 더욱 많은 피험자가 필요하고 치료군마다 다른 치료효과 차이를 고려하는 해석도 어려워 현실적으로 불가능한 디자인"이라고 밝혔다.

이어 "조인트스템 치료군이 대조군에 비해 효과가 다르다는 점을 입증했기 때문에 통계적 유의성을 확보한 것이기에 임상적 유의성을 확보한 것"이라며 "설사 효과 차이를 향한 문제 제기가 있더라도 이는 임상 3상의 디자인 과정에서 나올 화두이지 허가를 위한 중앙약심에서 논의될 부분이 아니다. 전문가들이 모인 중앙약심 위원의 발언으로 적절치 않은 대목"이라고 지적했다.