[HIT 포커스] 조인트스템 심의, 식약처 개입후 중앙약심 분위기 급변

퇴행성 관절염 치료제 '조인트스템' 품목허가 반려와 관련, 네이처셀이 식품의약품안전처를 상대로 행정소송을 예고한 가운데, 임상 전문가들은 중앙약사심의위원 회의록에서 처음 제기된 위원들의 의견을 주목하고 있다.

조인트스템의 효과성을 인정하는 분위기가 엿보였지만 식약처의 문제 제기 이후 쟁점이 축소됐다는 이유에서다. 

지난달 8일 식약처가 공개한 조인트스템 품목허가 관련 중앙약심 회의록에서 한 위원은 첫 발언으로 "125명에게 시험약을 단회투여한 후 24주째의 유효성 결과 및 장기추적 관찰 결과를 보면 시험약의 효과가 일관성 있게 나타난다"라고 밝혔다. 

다른 위원도 "3상 임상시험에서 시험약의 효과가 통계적 유의성이 있었으며 3년 장기추적 결과에서 연골결손면적 감소 등 여러 자료들을 고려 시 시험약의 효능은 있다고 판단된다"고 덧붙였다.

이는 2023년 10월 중앙약심이 조인트스템과 관련 "통계적 유의성은 만족했으나 임상적 유의성은 만족하지 못했다"는 내용과 상반된 내용이다. 약심 위원들이 중앙약심 회의 초반에 임상 3상을 토대로 조인트스템의 효과성을 인정해야 한다는 취지의 발언을 이어간 것이다. 

그러나 식약처 배석자들은 곧바로 "2차 평가변수, 장기추적 결과 등은 참고자료로 해당 결과만으로 효과성을 판단하지 않는다"고 언급했다. 3상 임상시험 결과는 최초 품목허가 신청 시 이 정도의 효과 차이는 임상적 유의성이 부족하다고 당시 전문가 회의와 중앙약심에서 이미 논의되어 반려 처리됐다는 이유에서다. 

그는 이어 "이번 회의는 지난번 심의 결과의 인정 여부를 재논의하는 자리가 아니다"며 "신청사가 해당 품목을 재신청하면서 제출한 자료가 반려 사유였던 임상적 유의성 부족에 대한 보완자료로서 타당한지 관점에서 논의해 주시길 요청드린다"고 밝혔다. 

임상 전문가들은 식약처 관계자의 문제 제기 이후 약심 회의가 초반부터 네이처셀에 '기울어진 운동장'으로 작용했다고 지적했다. 

글로벌제약사 출신 약물 감시 전문가(의사, 보건위생학 박사)는 "네이처셀이 진행한 조인트스템 임상 3상은 이미 통계적 유의성을 입증했는데 임상적 유의성이 부족하다는 것을 근거로 지난 약심을 통해 품목 허가가 반려됐다"며 "그럼에도 약심위원들이 이번 중앙약심에서 회의 초반부터 3상을 토대로 조인트스템의 효능성을 언급한 것"이라고 밝혔다. 

그는 "그러나 식약처가 중앙약심 논의의 주제를 '보완자료'로 한정지으면서 쟁점의 논의 폭이 협소해졌다"며 "장기추적 관찰은 효과성 보다는 안정성의 지속성을 보기 위한 데이터다. 임상적 유의성 부족을 만회할만한 데이터로 한계가 있다. 더구나 임상 3상이 장기 추적 결과로 뒤집힌 사례가 전무하다는 측면에서, 중앙 약심의 논의가 초반부터 네이처셀에 '기울어진 운동장'이 되버렸다"고 지적했다.

실제로 식약처의 발언 이후 약심 위원들의 분위기는 급변한다.  

한 위원은 "최초 신청 자료에 대해 임상적으로 효과가 부족하다고 이미 결론이 나있으므로, 이에 대한 보완자료를 중점적으로 봐야 한다고 생각한다"고 밝혔다. 이어 "추가제출 자료는 임상적 유의성에 대한 보완자료로서 타당성은 없다"고 발언하는 대목도 등장한다. 

또 다른 임상 전문가는 식약처가 "지난 중앙약심 심의 결과를 재논의하는 자리가 아니다"라고 언급한 점을 주목했다.   

식약처 전 임상심사위원(의사)는 "중앙약심 위원들도 이미 2년 전에 조인트스템의 임상적 유의성 부족을 이유로 반려된 사실을 사전에 알고 있을 것"이라며 "그런데도 초반에 조인트스템의 효과성을 인정하는 발언을 이어간 것은 '보완자료'의 임상적 유의성을 판단하기 위해서는 '임상 3상'을 거론하지 않을 수 없기 때문"이라고 밝혔다.  

그는 "그러나 식약처 관계자가 '중앙약심 심의 결과를 재논의하는 자리가 아니다'라고 얘기하면서 중앙약심의 분위기가 변했다"며 "임상 3상의 유의성 부족을 보완하기 위한 추가 데이터의 인정 여부를 논의할 때는 당연히 임상 3상 1차 유효성 평가에서 통계적 유의성을 인정된 부분을 언급할 수밖에 없는데, 식약처의 태도는 다소 이해하기 어려운 대목"이라고 덧붙였다. 

특히 임상 전문가들은 식약처가 첫 발언에서 사전에 네이처셀 측과 협의한 임상적 유의성 판단 기준 등을 제시했어야 한다고 지적했다.  

또다른 약물 감시 전문가(의사)는 "미국 식품의약국(FDA), 유럽의약품청(EMA) 등 자문위원회에서는 통상 임상적 유의성 부족 결정을 내릴 경우 분명한 가이드라인을 제시한다"며 "품목 허가 반려를 하더라도 추후에 임상적 유의성을 달성할 수 있는 기준을 제시해 업체의 예측 가능성을 담보한다는 뜻이다"라고 밝혔다.

그는 그러면서 "식약처는 회의 초반에 보완자료가 어떻게 과거의 임상적 유의성을 보완할 수 있는지에 대한 언급이 없이 3상은 결론이 났다고 발언했다"며 "지난 약심 이후에도 업체 측에 분명한 기준을 제시하지 않은 것으로 보이는 대목이다. 조인트 스템의 허가 과정은 선진 규제 당국의 논의 과정은 차이가 있다"라고 지적했다.

FDA 출신 신약 인허가 컨설턴트는 "FDA는 사전에 어떤 자료가 허가자료 (regulatory registration)에 사용할 수 있는지, 단지 임상 연구인지를 사전 협의와 합의를 통해 업체를 능동적으로 가이드한다"며 "해당 부분이 불확실하면 예측 가능성이 떨어져 업체가 대비를 할 수 없기 때문"고 밝혔다.

그는 이어 "그런 의미에서 중앙약심 초반에 드러난 식약처의 태도는 아쉬운 대목"이라며 "조인트스템 임상 3상이 통계적 유의성을 만족했지만 임상적 유의성이 '어떤' 기준'에 의해 부족했는지, 이를 만회하기 위해 '보완자료'의 판단 기준은 무엇인지를 설명하지 않았기 때문"이라고 덧붙였다.