"3개 적응증 획득한 리브리반트, EGFR 변이 폐암 치료 스펙트럼 넓혀"

올해 초 EGFR 변이 비소세포폐암 대상 3개 적응증을 획득한 리브리반트(성분 아미반타맙)의 등장으로 임상 현장에서 사용할 수 있는 치료 스펙트럼이 크게 확대됐다는 의견이 공유됐다.

존슨앤드존슨의 제약부문 국내 법인인 한국얀센은 22일 조선 팰리스 서울 강남 호텔에서 리브리반트 적응증 확대를 기념하고 렉라자(성분 레이저티닙)와의 병용요법의 임상적 가치를 소개하는 기자간담회를 개최했다.

리브리반트는 지난 1월 9일 EGFR 엑손 19 결손 및 엑손 21(L858R) 치환 변이 폐암 환자의 1차(렉라자 병용) 및 2차 이상 치료(카보플라틴 및 페메트렉시드 병용), EGFR 엑손 20 삽입 변이 1차 치료(카보플라틴 및 페메트렉시드 병용)에 대한 적응증을 획득했다. 

이날 연자로 참여한 이기형 충북대병원 혈액종양내과 교수는 "비소세포폐암 환자의 41%에서 원격 및 전이가 발견돼 약물 치료를 받는다. 이들의 5년 생존율은 10% 내외로 예후가 극히 불량하다"며 "특히, 뇌 및 간 전이, TP53 동반 변이, 혈중 ctDNA 검출, L858R TYPE 등 고위험군 환자들의 치료 성적은 더욱 좋지 않다. 이들에게 효과적이고, 구조적 내성 및 획득 내성 등을 피할 수 있는 약제에 대한 의료 미충족 수요가 존재해왔다"고 설명했다.

이기형 교수는 그런 점에서 리브리반트가 내성 기전과 비교적 일률적으로 사용할 수 있는 치료제라고 소개했다. 

그는 "리브리반트는 인간 유래 EGFR-MET 표적 이중특이적 항체로, 이 두가지 변이를 타깃해 종양세포의 성장과 진행을 억제한다"며 "자연살해세포나 대식세포 같은 면역 기전을 통해 암세포 사멸을 유도할 수 있다"고 말했다. 

또, "이러한 차별적 기전을 바탕으로 리브리반트는 3개 적응증을 동시에 획득했고, EGFR 변이 비소세포폐암에서 새로운 치료 방법을 제시했다. 더구나, 최근 렉라자와 같은 표적치료제와의 시너지를 보이는 것으로 나타났으며, 'SKIPPirr', 'PALOMA', 'COCOON' 등 다양한 연구를 통해 이상반응을 줄일 수 있는 방법 또한 제시하고 있다"고 강조했다. 

이어 이세훈 삼성서울병원 혈액종양내과는 리브리반트의 적응증 획득에 주요 근거로 작용한 'MARIPOSA-1', 'MARIPOSA-2', 'PAPPILON' 등 연구를 소개했다.

MARIPOSA-1 연구는 EGFR 엑손 19 결손 및 엑손 21(L858R) 치환 변이 폐암 환자의 1차 치료에서, 리브리반트+렉라자 병용요법과 타그리소 단독요법을 비교한 3상 연구다. 

중앙 추적 관찰 기간 22.0개월 시점, 리브리반트 병용요법의 무진행생존기간(PFS)은 23.7개월(95% CI : 19.1-27.7)로 나타났으며, 이는 타그리소 단독요법의 16.6개월(95% CI : 14.8-18.5)보다 유의하게 길었다(HR 0.70, 95% CI : 0.58-0.85, p<0.001). 

아울러 중앙 추적 기간 37.8개월 시점, 리브리반트 병용요법은 타그리소 대비 사망 위험을 25% 감소시킨 것으로 나타났다. 24, 36, 42개월 시점의 생존율은 리브리반트 병용요법이 각 75%, 60%, 56%로, 객관적반응률(ORR)은 86%, 반응지속기간 중앙값은 25.8개월이었다. 

이 외에도 리브리반트는 MARIPOSA-2 연구에서 타그리소 치료 실패 후 질병이 진행된 환자에서 리브리반트+항암화학 병용요법은 항암화학 단독요법 대비 52% 개선된 질병 진행 또는 사망에 대한 생존 이점을 확인했다(HR 0.48, 95% CI : 0.36-0.64, p<0.001). 또한, PAPPILON 연구에서 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암의 1차 치료 옵션으로 리브리반트+항암화학 병용요법을 사용한 결과 항암화학 단독요법 대비 질병 짆애 또는 삼아 위험을 60% 감소시킨 것으로 나타났다(HR 0.40, 95% CI : 0.30-0.53, p<0.001). 

이세훈 교수는 "리브리반트는 일반적(common) EGFR 변이 비소세포폐암 뿐 아니라 치료의 미충족 수요가 존재했던 EGFR 엑손 20 삽입 변이까지 사용 가능하도록 임상적 효과를 입증했다"며 "이는 치료 선택의 지형을 바꿀 수 있는 명확한 근거다. 특히, 리브리반트+렉라자 병용요법의 경우, 기존 3년 생존의 벽을 넘어 4년 이상으로 연장할 수 있는 가능성을 보여준 만큼, 향후 새로운 1차 치료 표준으로 자리잡을 가능성을 가졌다고 생각한다"고 말했다. 

한편, 이어진 질의응답에서 렉라자 단독, 타그리소 단독, 렉라자+리브리반트 병용, 타그리소+항암화학 병용요법 등 4개로 치료 옵션이 넓어진 상황에서 EGFR 변이 1차 치료제로 어떤 요법이 선호될지를 묻는 질문이 전해졌다. 

이세훈 교수는 "연구와 달리 실제 임상 현장에서 환자는 100이면 100이 다 다르다. 물론 현재는 병용요법이 비급여인 관계로, 환자들에 권고함에 있어 같은 선상에 놓여있지는 않다"며 "만약 똑같이 급여권 상에 있다고 한다면 일부 기준이 있을 수 있다. 고령의 환자 또는 이상반응을 버티기 어려울 것으로 보이는 환자에게는 단독요법을, 젊은 환자, 고위험군 환자, 치료 의지가 확고한 환자들에게 병용요법을 권고하지 않을까 생각한다"고 답했다. 

그는 이어 "기존 단독요법을 사용한 환자들에서 MET 변이가 발생할 가능성이 높고, 발생한 경우 예후가 급격히 나빠지기도 한다"며 "이들에게 리브리반트 병용요법에서 획득 MET 내성이 현저히 줄어든 것이 확인된 만큼, 고위험군 등 내성이 예상되는 환자들에게는 병용요법이 효과가 있을 것으로 본다"고 덧붙였다. 

이기형 교수는 "비슷한 입장이다. 아직 타그리소+항암화학요법을 확인하는 'FLAURA2' 연구의 최종 OS 결과가 나온 뒤에는 명확하게 제시할 수 있을 것 같다"고 말했다.