혈액 검사로 타우 엉킴을 진단할 수 있을까?  

올해 4월 11일 FDA는 알츠하이머의 혈액 기반 바이오마커 분석법인 'Elecsys® Phospho-Tau 217(p-Tau217)'을 획기적인 기기로 지정했다. 혁신적 의료기기 지정은 생명을 위협하거나 회복 불가능하게 쇠약하게 만드는 질병을 진단하는 보다 효과적인 방법을 제공하는 의료기기에 부여된다. Roche Diagnostics가 Eli Lilly와 협력하여 개발한 이 테스트는 임상의의 환자 진단보다 더 정확하게 60세 이상 성인의 알츠하이머를 진단한다(5월 13일, 9월 2일자 히트뉴스 칼럼 참조). 

누군가가 아밀로이드 플라크를 가지고 있다고 해서 그들의 증상이 알츠하이머 때문이라고 확신할 수는 없다. 왜냐하면 타우 엉킴(tau tangle)으로 인한 알츠하이머를 진단할 수 없기 때문이다. 타우 엉킴을 혈액 기반으로 정확하게 진단할 수는 없을까? 신경과 임상의는 곧 타우 엉킴에 대한 혈액 검사를 할 수 있을 것 같다.
 
7월 27~31일 미국 필라델피아에서 개최된 AAIC 2024에서 세인트루이스 워싱턴 대학교의 Randall Bateman교수는 미세소관 결합 영역인 'eMTBR-243'을 포함하는 타우 엉킴 조각을 혈장에서 검출할 수 있으며, 뇌에 신경섬유 엉킴이 있는 사람을 식별할 수 있다고 보고했다. 타우 응집체에 대한 좋은 마커가 부족했는데 MTBR-243은 타우 단백질 아미노산 243-254를 에피토프로 만든 항체이다. p-Tau217과 같은 아밀로이드의 혈장 마커와 결합하면 알츠하이머 환자를 확인하는 데 거의 정답이 될 수 있다.

뇌에 아밀로이드 플라크가 있는지(예: p-Tau217)와 타우 엉킴이 있는지(예: eMTBR-243)를 모두 나타내는 다중 혈액 검사는 본질적으로 알로이스 알츠하이머가 제시한 알츠하이머병(AD) 정의를 충족할 것이다. 또한 AD의 신경병리학 기반 기준을 평생 동안 반영할 것이다.

Bateman은 "누군가가 아밀로이드 플라크를 가지고 있다고 해서 그들의 증상이 알츠하이머 때문이라고 확신할 수는 없다." 라고 언급했다. "여기서 'eMTBR-243', 타우 PET 또는 타우 엉킴을 측정하는 다른 방법이 도움이 될 것이다." 

스웨덴 예테보리 대학교의 헨리크 제터버그는 eMTBR-243 데이터가 매우 유망해 보인다고 말했다. 그는 "이 마커가 아밀로이드 의존적이지 않은 일차성 타우병과 같은 신경퇴행성 질환에서도 증가하는지 보는 것은 매우 흥미로울 것이다." 라고 말했다.

Bateman과 동료들은 이전에 뇌척수액의 MTBR-243이 엉킴으로 추적된다고 보고했다(2020년 12월 뉴스와 Nature Medicine 참고문헌). CSF에서 발견된 다양한 p-tau 조각(fragment)처럼 이 조각도 혈액에서 발견될까? 결국 그것이 신경 내 엉킴에 존재하면 그렇지 않을 수도 있지만 CSF 마커를 발견한 WashU의 Kanta Horie는 혈장에서 MTBR-243을 발견했다.

아쉽게도 엉킴이 뇌에 축적되어도 그곳의 수치는 변하지 않았다. Horie는 인터뷰에서 추출 프로토콜이 문제라고 말했다. CSF MTBR에 대한 질량 분석 기반 검사는 트립신 분해에 의존한다. Horie가 이 단계를 건너뛰고 프로테오믹스 접근 방식을 사용하여 내인성으로 절단된 조각을 찾았을 때, 그는 혈장에서 엉킴으로 추적되는 MTBR-243 단편(fragment)을 발견했다. MTBR-243 단편은 타우 단백질 아미노산 243-254이었다. 혈장에서 이 내인성으로 절단된 단편을 식별하는 인간화 단일클론항체를 CSF 버전과 구별하기 위해 'eMTBR-243'이라고 명명했다.  

필라델피아 AAIC 2024에서 Bateman은 혈장 마커 'eMTBR-243'이 엉킴이 있는 사람을 식별하는 데 매우 높은 특이성과 민감성을 보였다고 보고했다. 스웨덴 BiofFinder2 코호트의 108명에서 타우 PET 스캔이 양성인 41명을 구별하는 데 AUC 1.0을 자랑했다. 다시 말하면 타우 PET 스캔 양성과 플라스마 'eMTBR-243'이 100% 동일하다는 것이다. Horie는 이 높은 정확도에 놀랐으며 다른 더 큰 코호트(cohort)를 테스트할 계획이라고 말했다. 현재 분석에서 'eMTBR-243'은 플라스마 p-Tau217과 p-Tau217/217 비율보다 성능이 뛰어났으며, 각각 AUC는 0.87과 0.89였다.
엉킴 부하를 더 자세히 살펴보면, Bateman은 'eMTBR-243'이 Braak I 및 II보다 Braak 단계 III~VI와 훨씬 더 긴밀하게 상관관계가 있다고 보고했다. [Heiko Braak에 의해 알츠하이머와 파킨슨을 신경병리학적으로 6 단계로 분류하는 Braak 단계(Braak stage)가 정의되었다.]
 
뇌 아밀로이드가 있는 사람들 중에서, 지역적 타우 PET으로 판단한 'eMTBR-243'과 엉킴 부하 간의 '스피어만 상관관계'는 Braak 단계 I~III에서 0.54, 단계 III~IV에서 0.79, 단계 V~VI에서 0.86이었다. [통계에서 스피어먼 상관 계수는 두 변수의 순위 사이의 통계적 의존성을 측정하는 비모수적인 척도이다.] 이와 일맥상통하게, WashU의 Knight Alzheimer’s Disease Research Center에서 55명의 자원봉사자 중 임상적 치매 등급이 1.0인 사람들은 혈장에서 CDR이 0.5인 사람들보다 훨씬 더 높은 수준의 'eMTBR-243'을 가지고 있었고, 반대로 뇌 아밀로이드가 있는 인지적으로 정상적인 사람들보다 혈액에서 'eMTBR-243'이 약간 더 많았다. 

Bateman은 "이 연구는 사람들이 매우 가벼운 치매에서 치매로 전환함에 따라 'eMTBR-243'이 크게 증가한다는 것을 보여준다." 라고 말했다. "즉, CDR 0.5에서 CDR 1.0으로." Horie는 인터뷰에서 이 마커가 질병이 진행됨에 따라 점진적으로 증가하는 p-Tau217과 마찬가지로 CSF MTBR-243과는 다르게 행동한다고 말했다. 그는 "혈장 'eMTBR-243'은 증상 발병 후 기하급수적으로 증가하므로 후기 단계의 타우 응집에 훨씬 더 특이적이다." 라고 말했다. Karikari는 이것이 드문 일이 아닐 수 있다고 생각한다. 그는 "뇌에서 신호가 나올 것으로 예상하면 혈액에서 적게 볼 수 있고 시간이 더 걸리고 용량에 따라 달라질 수 있다." 라고 말했다.

Bateman은 혈장 'eMTBR-243'이 AD를 단계화하거나 배제하는 데 도움이 될 수 있다고 말했다. 그는 "p-Tau217이 증가하고 'eMTBR-243'이 완전히 정상이라면 그 사람의 증상이 AD 때문인지 의문을 품고 다른 원인을 고려할 것이다." 라고 말했다.

혈장 'eMTBR-243'이 다른 타우 병증을 식별하는 데 도움이 될 수 있을까? Horie는 CSF MTBR-243이 미세소관 결합 영역의 3회 및 4회 반복을 갖는 타우 동형체를 포함하는 엉킴의 특정 마커인 것으로 보인다고 말했다. AD외에도 타우 유전자의 R406W 돌연변이로 인한 전두측두형 치매를 포함한 일부 형태의 원발성 타우병증은 3R/4R 엉킴도 양성으로 찾아낸다. Horie는 "CSF MTBR-243으로 3R/4R 타우병증을 구별할 수 있다는 확신이 크다." 라고 말했다.

다른 타우병증 코호트에 대한 'eMTBR-243' 테스트가 진행 중이다. Zetterberg는 'eMTBR-243'이 p-Tau217처럼 아밀로이드 의존적일 가능성이 있다고 생각한다. 그는 "eMTBR-243 테스트가 무엇을 발견하는지 기다려보는 것은 흥미로울 것이다." 라고 말했다. 아밀로이드 플라크와 타우 엉킴이 있는지를 나타내는 다중 혈액 검사는 알츠하이머가 치료하기는 어려워도 진단과 어느 상태로 진행 중인가를 판가름하기는 편리한 질병이 될 것이다.