"다파+시타 조합, 상호보완 기전으로 혈당조절·체중감소 효과"

[경주=이현주 기자] "SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 계열 약제는 우열을 가리기 힘든 NBA 유명 스타플레이어인 '래리 버드'와 '매직 존슨'과 같은 관계로, 병용시 상호보완 기전으로 혈당 조절 등에 효과가 있다. 메트포르민까지 더한 3제 조합은 'NBA의 드림팀'과 같다."

최덕현 순천향대 부천병원 내분비대사내과 교수는 19일 대한당뇨병학회 국제학술대회(International Congress of Diabetes and MetabolismㆍICDM 2023)에서 'SGLT-2i 및 DPP4i의 옵션 확장(expanding the option of SGLT-2i and DPP4i)'을 주제로 발표하면서 이같이 말했다.

최 교수는 당뇨병은 심부심혈관질환, 신장질환 등 다양한 합병증이 발생할 수 있기 때문에 국내외 가이드라인을 통해 환자 중심 치료 접근법을 강조했다. 개별 환자의 임상적 특성을 파악해 이에 적합한 기전과 혜택을 갖는 약물을 선택해야 한다는 것으로 풀이된다.

실제 2023년 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 제2형 당뇨병으로 진단된 환자들에 동반질환 또는 합병증 여부를 파악한 후 죽상경화심혈관질환(ASCVD)을 동반한 경우 심혈관 혜택이 입증된 GLP-1RA 또는 SGLT-2 억제제를 포함한 치료제를 권하고 있다.

2021년 대한당뇨병학회(KDA) 가이드라인에서도 기전질환으로 심부전(HF), 죽상경화심혈관질환(ASCVD), 만성신장질환(CKD) 등이 동반돼 있는지 등을 파악하고, 심부전을 동반했을 경우 심혈관 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를, 죽상경화심혈관질환을 동반하면 SGLT-2 억제제 혹은 GLP-1RA를 우선 권고하는 등 동반질환에 따른 약제를 선택하도록 하고 있다. 또 미국당뇨병학회와 유럽당뇨병학회 합의안(ADA/EASD Consensus Report2022)에서는 당화혈색소(HbA1c)가 높은(즉 >70mmol/mol(8.5%) 제2형 당뇨병 환자의 혈당강하제 선택시 초기 병용요법을 고려하도록 했다.

통상 병태생리학에서는 제2형 당뇨병 발생 메커니즘이 8가지 메인 요소와 관련이 있다고 보고 있다. 이 중 메트포르민은 주로 포도당 생성과 근육으로의 포도당 유입 증가와 관련이 돼 있고, DPP-4 억제제는 췌장 알파세포로부터는 포도당 분비를 억제하고, 베타세포로부터는 인슐린 분비를 촉진시킨다. SGLT-2 억제제는 신장에서 포도당의 재흡수를 억제하는 등의 작용을 한다.

최덕현 교수는 계열별 항당뇨병제가 갖는 이점을 설명하며 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 조합이 혜택이 많으며, 여기에 메트포르민을 더하면 당뇨병 발병 원인으로 추정되는 요소들을 커버할 수 있다고 설명했다.

최 교수는 "SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 병용요법은 △인슐린 분비 감소 △글루카곤 분비 증가 △인크레틴 감염 감소 △포도당 재흡수 증가 △신경전달물질 기능장애 등에 혜택이 있고, 메트포르민은 △HGP 증가 △지방분해 증가 △근육에서의 포도당 흡수 감소 등에 이점이 있어 이들을 더하면 드림팀"이라고 말했다.

최 교수는 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제의 병용요법에 대한 효능과 안전성을 설명하기 위해 다수의 임상 결과를 소개했다. 한 연구에서 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 병용요법과 DPP-4억제제를 비교했을 때, 병용요법에서 혈당 조절 감소(HbA1c -0.71%), 공복혈당(FPG) -25.62㎎/dL, 식후 혈장혈당 -44.00㎎/dL, 체중 -2.05㎏ 감소 효과가 있었다. SGLT-2 억제제와 병용요법을 비교하면, 병용요법에서 HbA1c는 -0.31%, FPG는 -8.94㎎/dL, 총콜레스테롤(TC)은 -1.48%, 중성지방은 -3.25% 감소했다.

SGLT-2 억제제+DPP-4 억제제 병용요법과 DPP-4 억제제를 비교한 8개의 RCT, SGLT-2 억제제를 비교한 5개의 RCT, 두 비교를 모두 포함하는 3개의 RCT를 검토한 연구 결과에서도 병용요법이 DPP-4 억제제 단독보다 더 큰 HbA1c 감소를 나타냈다(가중 평균 차이(WMD): -0.62%).

최덕현 교수는 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 약물간 다양한 조합, 즉 △엠파글리플로진과 리나글립틴 병용요법 vs 단독요법 △다파글리플로진과 삭사글립틴, 메트포르민 병용요법 vs 삭사글립틴+메트포르민 △에르투글리플로진과 시타글립틴 병용요법 vs 단독요법 등에서 병용요법이 HbA1c에 대한 유의한 개선 효과를 보였다고 소개했다.

또 시타글립틴과 메트포르민으로 혈당 조절 효과가 없는 환자들에 다파글리플로진을 추가 복용하게 한 임상시험에서 24주차에 플라시보그룹보다 평균 HbA1c 수준이 유의하게 감소됐고, 24주차에 관찰된 혈당 및 체중 개선 효과는 48주차까지 유지됐다고 최 교수는 설명했다. 다파글리플로진과 시타글립틴 조합으로는 종근당에서 개발한 '엑시글루S'가 있다.

최 교수는 결론적으로 "SGLT-2 억제제는 심부전, 신장질환, 심혈관질환 과거력을 가진 환자들에게 심혈관계 사망 및 심부전 관련 입원 감소 이점을 입증했다"며 "다파글리플로진과 시타글립틴의 병합은 상호보완 메커니즘으로 혈당 조절, 체중 및 혈압에 긍정적인 효과가 있을 것으로 기대된다. 당뇨병 환자의 치료에 도움이 될 것"이라고 강조했다.

한편 종근당은 '엑시글루정(성분 다파글리플로진)'을 비롯해 메트포르민 복합제인 '엑시글루M', 시타글립틴과 다파글리플로빈 복합제 '엑시글루S'까지 라인업을 구축해 환자에게 다양한 옵션을 제공하고 있다. 엑시글루S는 당뇨병 치료제 급여기준 확대를 통해 메트포르민과 병용으로 급여처방이 가능하다.