'인슐린유사 성장인자(IGF)'는 어떻게 신경가소성을 강화하나

신경가소성(神經可塑性, neural plasticity)은 무엇인가? 뇌가 새로운 학습이나 경험에 따라 기존의 신경망을 새롭게 구축하면서 그 형태를 바꾸어 나가는 유연한 능력이다. 끊임없이 변하는 유연한 능력은 새로운 연결(connection)을 통해 새로운 경로(pathways)가 만들어지는 것은 물론 어떤 연결은 강화되고 어떤 연결은 약화되는 것을 포함한다. 신경가소성의 발견을 통해 인간의 뇌는 나이(71은 그저 숫자?)와 상관없이 새로운 학습을 하면 그 결과로 끊임없이 변하며 지능 역시 고정된 것이 아니라는 것이다. 자폐증, ADHD 등의 장애를 가졌거나 느린 학습자가 문제가 될 것이 없다는 것이다.

신경가소성이 어떻게 진행될까? 독일 막스 플랭크 연구소 연구자들은 인슐린유사(insulin-like) 성장인자(IGF)와 뇌 가소성을 연결하는 메커니즘을 발견했다. 그 결과를 8월 2일자 'Science Advances'에 "Local autocrine plasticity signaling in single dendritic spines by insulin-like growth factors" 제목의 논문을 발표하였다[DOI: 10.1126/sciadv.adg0666].

인슐린 수퍼패밀리(insulin superfamily)에 속하는 인슐린, 인슐린유사 성장인자 1(IGF1) 및 IGF2를 포함하는 호르몬은 다양한 조직에서 세포 증식, 분화, 발달 및 대사를 조절하는 데 필수적인 역할을 한다.

최근 연구에 따르면 인슐린 수퍼패밀리는 중추신경계(CNS)의 발달과 가소성에 중요하다. 성인 뇌의 인슐린과 IGF에는 두 가지 주요 공급원이 존재한다. 이들은 주로 간의 간세포에서 분비되어 뇌척수액(CSF)으로 운반되거나 뉴런 및 교세포(glia)에 의해 뇌에서 국소적으로 합성된다.

인슐린 유사 성장인자는 해마, 선조체, 시상 하부, 대뇌 피질 및 후각 망울(olfactory bulb)에서 높게 발현된다. 인슐린 수용체(IR) 및 IGF1 및 IGF2 수용체(IGF1R 및 IGF2R)를 통해 신호를 내보낸다. IGF1R은 α2β2 사합체(四合體) 구조를 가진 '수용체 타이로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)'이다. 세포 외에 위치한 α 소단위에 대한 리간드의 결합은 형태 변화를 초래하여 세포내 β 소단위의 자가인산화(autophosphorylation)를 초래한다. 자가인산화는 IR 기질(IRS) 및 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)를 포함한 다양한 ‘adaptor 단백질’에 대한 도킹 사이트를 생성하여 유전자 전사를 조절하는 신호 전달 경로로 이어진다.

이 경로는 포도당 수송, 세포 증식, 세포 생존 및 시냅스 리모델링과 같은 많은 중요한 세포 과정을 조절한다. IGF1과 IGF2 모두 IGF1R을 통해 주로 효과를 발휘하는 반면, IGF1의 친화력은 IGF1R에 대한 IGF2보다 ~10배 더 높다. 한편, IGF2R은 C-tail에 명백한 세포내 기능 도메인이 없으며 IGF2를 ‘scavenging’함으로써 IGF1-IGF1R 신호 전달을 억제하는 것으로 생각되었다.

이전 연구에서는 다양한 동물의 학습 및 기억에서 IGF1R 신호 전달의 중요한 역할이 이미 보고되었다. 뇌에서 IGF1의 비정상적인 조절은 알츠하이머(AD)를 포함한 노화 및 뇌 질환의 인지 저하와 관련이 있다. 주의력 및 기억력 결핍 환자 또는 AD 동물 모델에서 IGF1을 정상 수준으로 복원하면 단기 및 장기 기억력이 향상되는 것으로 보고되었다. 해마 IGF2는 학습 중 및 학습 후에 상향 조절되는 반면, 해마에서 IGF2 수준의 섭동은 양방향으로 기억 형성 및 통합에 영향을 미친다.

이번 발표된 연구에서는 IGF1과 IGF2가 시냅스 가소성 동안 IGF1-수용체의 활성화를 통해 학습 및 기억을 포함한 뇌 건강과 기능을 어떻게 촉진하는지 밝혀냈다. IGF1 및 IGF2를 포함한 인슐린 수퍼패밀리(insulin superfamily) 호르몬은 학습 및 기억을 포함한 건강한 뇌 발달 및 기능에 필수적이다. 연구자들은 IGF1과 IGF2가 해마 뉴런에서 생성되고 가소성 동안 방출되어 IGF1-수용체를 활성화시키는 국소 자가분비 메커니즘을 발견했다.

뇌 가소성에 중요한 뉴런의 자가분비 메커니즘에 대한 새로운 통찰력은 이 메커니즘을 방해하면 가소성이 손상되어 인지 저하 및 알츠하이머와 같은 질병을 유발시킨다. 또한 이번 연구는 인지 기능을 유지하고 잠재적으로 알츠하이머병 치료를 위한 새로운 방법을 제공하는 중요한 역할을 기대한다.

이 호르몬은 간에서 혈류를 통해 뇌로 들어가거나 뇌 내의 뉴런과 신경아교세포에서 직접 합성될 수 있다. 이들은 IGF1-수용체를 비롯한 수용체에 결합하여 뉴런 성장 및 활동을 조절하는 신호를 활성화한다. 이 신호 전달 경로의 중단은 인지 기능 저하 및 알츠하이머병과 같은 질병과 관련이 있다.

IGF1과 IGF2가 어떻게 뇌 건강을 증진하는지 이해하기 위해 과학자들은 학습과 기억에 중요한 뇌 영역인 해마에서 이 신호 전달 경로의 활성화를 조사했다. 구체적으로, 연구자들은 기억 형성 동안 뉴런 사이의 연결을 강화하고 인지 저하로부터 보호하는 세포 과정인 시냅스 가소성 동안 IGF 신호가 활성화되는지 여부를 조사하기로 결정했다. 이를 위해 Max Planck 과학자들은 IGF1-수용체가 활성화될 때를 감지하는 바이오센서를 개발하여 가소성과 관련된 신호 경로의 활동을 시각화 할 수 있도록 준비했다.

시냅스가 가소성을 겪을 때 과학자들은 IGF1-수용체가 강화 시냅스와 인근 시냅스에서 강력하게 활성화되는 것을 관찰했다. 이 수용체 활성화는 가소성 동안 시냅스 성장 및 강화에 중요했다. 그러나 수용체를 활성화시키는 IGF가 어디에서 오는지는 알 수 없었다.

하지만 수석 연구원이자 이번 논문의 제1 저자인 Xun Tu 박사는 가소성 동안 수용체 활성화를 시각화 할 수 있는 것이 어떻게 그들에게 단서를 제공했는지 설명했다. "IGF-수용체의 활성화가 가소성을 받는 시냅스 근처에 국한된다는 사실은 IGF1 또는 IGF2가 해마 뉴런에서 생성되고 가소성 중에 국소적으로 방출될 수 있음을 시사했다."라고 그녀는 설명했다.

이 가설을 탐구하기 위해 과학자들은 IGF1과 IGF2가 생산되고 해마 뉴런에서 방출될 수 있는지 여부를 테스트했다. 흥미롭게도 그들은 IGF1과 IGF2 생산에서 지역별 차이를 발견했다. 해마에 있는 한 그룹의 뉴런인 CA1 뉴런은 IGF1을 생산했다. 또 다른 그룹인 CA3 뉴런은 IGF2를 생성했다.

CA1 또는 CA3 뉴런이 시냅스 가소성을 모방하는 방식으로 활성화되면 IGF가 방출된다. 중요한 것은 과학자들이 IGF를 생성하는 뉴런의 능력을 방해했을 때 가소성 및 시냅스 성장 및 강화 동안 IGF1-수용체의 활성화가 차단되었다는 것이다.

막스 플랑크 과학 책임자이자 논문의 책임 저자인 Ryohei Yasuda 박사는 연구 결과를 요약했다. "이 연구는 뇌 가소성에 중요한 뉴런의 국소적 자가분비 메커니즘을 보여준다. 시냅스가 가소성을 겪으면 IGF가 국소적으로 방출되어 동일한 뉴런에서 IGF1-수용체를 활성화한다. 이 메커니즘을 방해하면 가소성이 손상되어 인지 건강 유지에 중요한 역할을 강조한다."

이 새로운 메커니즘의 발견은 뇌에서 기억이 암호화되는 방식을 밝히고 뇌의 인슐린 슈퍼패밀리에 대한 추가 연구의 중요성을 강조한다. 과학자들은 IGF 호르몬이 뇌 가소성을 촉진하는 메커니즘을 이해함으로써 이 신호 경로를 표적으로 삼는 것이 인지 저하를 예방하고 알츠하이머와 같은 질병과 싸울 수 있는지에 대한 연구로 이어지기를 희망한다.

신경가소성은 인간의 뇌는 나이가 문제가 아니고 장애도 문제가 될 것 없다. 혹은 느린 학습 능력을 가져도 문제가 될 것이 없다. 지능 역시 고정된 것이 아니고 누구든지 새로운 학습을 하면 그 결과로 뇌는 가소성으로 끊임없이 변한다는 희망의 메시지이다.