"GC셀·아티바, 고형암 CAR-NK 세포치료제 임상 본격화"
민보경 GC셀 세포치료연구소장 강연 CAR-NK 세포치료제, 대부분 비임상 단계서 임상 진입 중 GC셀, CD28-OX40L-CD3z 특허 출원...제조 규모 확대할 것
"GC셀은 미국서 동종 제대혈 유래 NK 세포치료제(AB-101)가 미국서 1·2상을 진행 중입니다. (2020년에) 아티바 바이오테라퓨틱스(GC셀 미국 관계사)로 기술이전을 진행한 바 있습니다. 고형암 CAR-NK 세포치료제(AB-201)는 지난 9월 IND(임상시험계획) 승인을 받았습니다. HER2·CD19·CD5 CAR-NK 세포치료제 개발에 도전하고 있습니다."
민보경 GC셀 세포치료연구소장은 17일 2022 FEBPS 연례 심포지엄서 이같이 밝혔다.
FEBPS(Foreign Experienced Korean Biotech/Pharmaceutical Societies)
: 국내로 복귀한 글로벌 바이오텍 및 제약사 출신 전문가들의 모임
민 소장은 '암 면역치료를 위한 동종유래 NK 세포 활용법(Harnessing allogenic NK cells for cancer immunotherapy)을 주제로 발표하면서 △NK 세포의 동향 △GC셀의 CAR-NK 플랫폼 △GC셀의 CAR-NK 파이프라인 등을 소개했다.
민 소장은 "NK 세포(Natural killer cell, 자연살해 세포)는 CD56, CD16의 발현 정도에 따라 구분한다. 85~95%에 해당되는 CD56을 낮게 발현하고, CD16을 높게 발현하는 서브셋(Subset) 같은 경우에는 성숙한 형태로서 바이러스에 감염되거나 종양화된 세포를 찾아 살해하는 역할을 수행한다"며 "5~15% 정도의 미성숙한 서브셋들은 사이토카인(Cytokine) 분비를 통해 면역조절 역할을 하는 것으로 알려져 있다"고 설명했다.
실제로 NK 세포의 활성과 세포의 수는 암 발생과 상당히 관련이 있는 것으로 전해진다. 면역 저하가 된 상태의 질환에서 NK 세포들의 수가 감소된 것으로 알려져 있다.
민 소장은 "NK 세포는 동종이계반응성(Alloreacivity)이 있기 때문에 세포치료제로서 활용할 수 있다. 동종 조혈모세포를 이식했을 때 혈액암에 걸린 환자의 체내에서 공여자의 NK 세포가 들어가 백혈병을 일으키는 암을 직접 사멸시킨다"며 "이뿐만 아니라 동종 반응성을 갖게 되는 DC나 T세포 등을 직접 살해한다. 오히려 동종세포가 투입됐음에도 불구하고 이식편대숙주질환(GVHD, Graft versus host disease)을 일으키지 않는다는 보고가 있었다"고 말했다.
그러면서 민 소장은 "NK 세포를 동종으로 사용했을 때 안전할 수 있고, 치료 효과를 발휘할 수 있다는 것에 대해 임상적으로 논의가 이뤄졌다"며 "이후 마우스 실험을 통해 이러한 작용 기전들을 규명한 논문이 발간된 사례가 있었다"고 덧붙였다.
NK 세포는 항암 면역을 전반적으로 조절하는 것이 가능하다. 그는 "우선 다양한 형태로 직접적으로 종양이나 변이가 된 세포를 찾아 사멸시키는 전략이 있다"며 "NK 세포에서 분비되는 다양한 사이토카인들이 주변의 면역세포를 자극해 종양을 제거하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다"고 전했다.
CAR-NK 세포는 CAR-T(키메라 항원 수용체 T세포)와는 다르게 다양한 소스를 활용해 세포치료제가 개발되고 있다.
민 소장은 "혈액암 타깃 CAR-T 세포치료제는 상업화가 상당히 많이 진행됐지만, 대부분 고형암 타깃 CAR-T 세포치료제는 임상 1상 단계에 머물러 있다"며 "고형암 측면에서는 임상 1상, 2상서 유의미한 결과를 확보하지 못하고 있는 상황"이라고 주장했다.
반면, CAR-NK 세포치료제는 대부분 비임상 단계에 있지만, 현재 임상 단계로 속속 진입하고 있다. 민 소장은 "비임상 단계에 있는 CAR-NK 세포치료제가 임상 1상 단계로 진입하고 있다"며 "CAR-NK 세포치료제는 다양한 약물과 병용 투여해 임상 1상이 진행되고 있다"고 말했다.
GC셀이 밝히는 CAR-NK 세포의 차별화된 세 가지 장점
①우수한 안전성(Superior safety)
CAR-NK 세포는 굉장히 안전하다. CAR-T와 다르게 제한된 수명(Lifespan)을 보유하고 있다. (세포치료제가) 작동할 수 있는 시간이 적은 편이다. 이식편대숙주질환(GVHD)에 대해 고려할 필요가 없다. CAR-T서 유도되는 심각한 CRS(Cytokine release syndrome)나 신경독성(Neurotoxicity)은 발생하지 않는 것으로 알려져 있다.
②이종 종양의 효과적인 근절을 위한 다중 메커니즘 보유(Multiple Mechanism of effective eradication of heterogeneous tumors)
CAR-NK 세포는 CAR 의존적인 방식으로 종양을 조절할 수 있다. 또한 CAR-NK 자체가 가지고 있는 NCR 수용체(NCR Receptor), NKG2D, DNAM-1, 활성 KIR들이 작동하기 때문에 특정 항원에 발현되지 않는 종양 세포들도 조절하는 것이 가능하다. 그렇기 때문에 효력 측면에서 의미가 있다.
③확장 가능한 기성품 제조에 대한 높은 실현 가능성(High feasibility for 'scalable, off-the-shelf' manufacturing)
현재 GC셀은 동종유래 세포치료제를 개발하고 있기 때문에 대량으로 세포를 배양할 수 있다. 대량으로 배양된 세포들을 동결하는 것이 가능하다. 그렇기 때문에 상대적으로 비용을 낮출 수 있고, 환자들이 기다릴 필요 없이 필요한 시점에 세포치료제를 공급하는 것이 가능하다.
민 소장은 "GC셀은 제대혈(Cord blood)을 활용해 MCB 단계를 거친 후 환자에게 투여하는 형태의 최종 제품을 만들기 위해 노력하고 있다"며 "제대혈 같은 경우 항체 병용의 항암 효과를 높이기 위해 CD16에 158 V/V 항체가 결합할 수 있도록 유전자형(Genotype)을 선별하고 있다"고 밝혔다.
그는 "GC셀은 3세대 CAR로 특허(CD28-OX40L-CD3z) 출원됐다. 여기에 생체 내(In vivo) 지속성을 위해 IL-15를 추가했다"며 "현재 회사의 제조 규모는 50리터지만, 향후 1000리터까지 확장할 수 있는 플랫폼을 구축할 것이다. NK 세포를 동결할 수 있는 프로그램을 개발하고 있다"고 강조했다.