히터뷰 | "안구건조증 신약 HL036, CCSS 충족 최초 약물될 것"

"우리는 작년에 마무리한 첫번째 임상3상에서 향후 임상 설계에 필요한 임상 평가지표와 안구건조증 임상의 특성에 대해 몇가지 교훈을 얻게 됐습니다. 이것을 바탕으로 다음 단계 임상 3상을 진행하려고 합니다."

지난해 2월 한올바이오파마가 발표한 3상 톱라인 결과 Sign에서는, 1차 지표(Primary endpoint)로 설정했던 하각막 형광염색점수(ICSS)에서는 통계적으로 유의적인 결과를 내지 못하고, 2차 지표(Secondary endpoint)인 중각막 형광염색점수(CCSS)와 전체 각막 형광염색점수(TCSS)에서 유의적인 개선효과를 확인했다. Symptom의 경우 전체 환자그룹에서는 유의적인 결과를 얻지 못하고, 하위그룹(subgroup) 분석을 통해 1개월 이내 인공눈물을 사용한 환자 그룹에서 안구건조감지수(EDS)의 유의적인 효과를 확인했다.

그 후 한올은 해외 안과 전문가 그룹과 공동작업을 통해 Sign과 Symptom 임상을 분리해 서로 다른 환자 그룹을 대상으로 각각 진행하는 계획을 세웠다. 올해 2월에 미국 식품의약국(FDA)로부터 수용 가능하다는 답변을 받았다. 한올은 Sign 임상에서는 CCSS를, Symptom 임상에서는 안구건조감지수(EDS)를 각각 1차 평가 변수로 정해 임상을 진행할 예정이라고 밝혔다. 

통상적으로 1차 지표를 충족하지 못한 3상 결과를 토대로 후속 3상 시험을 한다는 것이 선뜻 이해하기 힘든 대목이었다. 히트뉴스는 박승국 한올바이오파마 대표를 만나 안구건조증 신약후보 물질 HL036 개발 전략의 모든 것을 들어봤다.

#1. 안구건조증 임상시험의 특수성… 다양한 지표, 시험 간 편차, 높은 위약효과 

"실패한 임상인데, 왜 계속 하느냐는 질문으로 들립니다.(웃음) 우선 질문에 대한 답변을 드리기에 앞서 안구건조증 임상시험의 특징을 설명 드려 볼게요. 안구건조증은 내외부의 다양한 요인들이 복합적으로 작용해 나타나는 질환입니다. 이런 이유로 서로 다른 작용 기전의 약물에 공통적으로 적용될 수 있는 대표적인 임상 지표가 없습니다. 즉 A라는 약은 X라는 지표를 통해 허가 받고, B라는 약은 또 다른 Y라는 지표를 통해 허가 받는 것이 안구건조증입니다.

따라서 일반적으로 약물의 특성에 맞는 지표를 찾는 목적의 임상을 먼저하고, 그 지표에 대해 반복 임상을 통해 약효 재현성을 입증하게 됩니다. 이런 관점에서 FDA 가이드라인에서도 1차, 2차 변수라는 용어보다 사전 설정된 변수(Prespecified parameter)란 용어를 사용하고 있습니다.

또한 안구건조증 임상시험에서 많이 사용하는 각막염색지수(CSS)는 각막 손상 정도를 임상의사가 육안으로 관찰해 0에서 4점 사이의 점수를 매기는 방식으로 평가하기 때문에, 기본적으로 편차가 큽니다. FDA가 안구건조증 신약을 개발할 때 기허가 제품과 약효동등성이나 비열등성 시험을 통해 약효를 입증하는 것은 추천하지 않습니다. 그 이유는 비록 효과가 있는 약이라도 매번 임상시험에서 일정한 결과를 보여주지 못해 약효의 기준이 될 수 없기 때문입니다.

또 안구건조증 임상에서는 위약 효과가 크게 나타납니다. 특히 환자의 주관적 증상을 설문조사하는 Symptom에 있어서는 위약을 통해 공급되는 수분에 의한 증상 개선 효과와 시간이 지남에 따라 감각이 둔해지는 것들이 중첩되면서 위약 효과가 커지는 것을 볼 수 있습니다.

이러한 다양한 요인으로 FDA는 안구건조증 임상에서는 객관적 증후를 확인하는 Sign과 주관적 증상을 평가하는 Symptom, 두가지 측면에서 각각 개발자가 평가지표를 설정하고(Prespecified parameter) 이에 대해 반복 재현 시험을 통해 효과를 입증하도록 권고하고 있습니다."

"앞에서 말씀드린 것은 Sign과 Symptom에서 각각 사전 평가지표를 설정하고, 그 지표에서 시험군과 위약군간 유의적 차이를 반복 재현해 약효를 입증하는 방법입니다. FDA는 이러한 방법 외에 약효를 입증하는 방법으로 시험군과 위약군 간에 각막손상이 완전이 사라진(Complete resolution) 환자 비율의 통계적 차이, 또는 Schirmer’s 테스트를 통해 눈문분비량이 10 밀리미터 이상 증가한 환자 비율의 통계적 차이를 입증하는 방법도 제시하고 있습니다.

2016년 허가 받은 자이드라를 비롯해 현재 개발되고 있는 거의 모든 제품들이 Sign과 Symptom의 개선을 반복 입증하는 방법으로 진행하는 것으로 알고 있습니다. 완전 관해(Complete resolution)나 눈문분비량 증가를 통해 허가받기 위한 시도는 아직 없는 것으로 파악하고 있습니다."

"맞습니다. 기본적으로 시험 간 편차가 크기 때문에 소규모 임상 2상에서 결과와 임상 3상에서 결과가 일치하지 읺는 경우가 허다합니다. 자이드라의 경우도 그랬습니다. 이런 이유로 안구건조증에서는 임상 2상과 첫번째 임상 3상에서 약물의 특성에 맞는 지표를 탐색, 확정하고 이후 두번째, 세번째 임상 3상을 통해 설정된 지표에서의 약효를 반복 확인하는 것이 일반적입니다."

"앞에서도 말씀드렸던 바와 같이 첫번째 임상 3상의 목적은 임상 2상에서 확인된 지표의 재현이라기 보다는 다음 단계 임상시험에 적용할 평가 변수를 확정하는데 있었습니다. 군당 50명의 환자로 진행했던 임상 2상에서 투약 중반인 4주차에는 ICSS, CCSS, SCSS 및 TCSS에서 p<0.05의 통계적 유의성이 보였지만, 8주차에는 위약 효과가 올라오면서 ICSS 외에는 유의적 차이가 유지되지 못했습니다.

물론 ICSS에서 좀 더 나은 경향은 보였으나 피험자 숫자나 시험 편차 등을 고려할 때 이것이 절대적인 것은 아니었습니다. 이러한 결과를 바탕으로 평가 변수를 확정하기 위한 첫번째 임상 3상 시험을 군당 320여명의 환자를 대상으로 진행했습니다. 그 결과 CCSS와 TCSS에서 명확한 유의적 효과를 확인했습니다."

 #2. Sign과 symptom의 결과가 일치하지 않는 안구건조증 

"일면 sign과 symptom이 일치하지 않는 것은 자연스러운 현상이라 생각합니다. 옛날 병사들이 무기를 가지고 상대와 싸울 때 칼로 팔이 베어도 아픈 줄 모르고 싸움을 이어간다고 하는 것과 같은 이야기죠. 제3자가 확인하는 질환의 상태와 환자가 주관적으로 느끼는 감각에는 차이가 큽니다. 안구건조증에 있어서도 환자가 느끼는 감각과 임상의가 측정하는 지표가 일치하지 않는 경우를 자주 볼 수 있습니다.

HL036 임상 2상에서도 Sign에서는 고용량 투여군(0.25%)에서 효과가 높았던 반면 Symptom은 저용량 투여군(0.1%)에서 더 좋은 결과를 얻었습니다. 이런 이유로 해외 안과 전문가 그룹에서 다음 번 임상에서는 sign과 symptom 임상을 분리해서 진행하기를 권고했습니다."

"Sign 임상에서는 CCSS를 1차 지표로 해 진행하되, 나머지 Sign과 symptom 지표들에 대한 측정과 분석은 이전과 동일하게 진행합니다. 투약 기간이나 방법에는 변화가 없고 다만 피험자 포함 기준(Inclusion criteria)과 피험자 수는 CCSS 지표 설정에 맞춰 조정될 것입니다.

Symptom 임상의 경우 현재로서는 EDS를 1차 평가 지표로 설정해 진행할 계획이며, 피험자 포함 기준에 임상시험 참여 전 1개월 이내에 인공눈물을 사용한 경험이 있는 환자에 국한 하는 등 좀 더 증상을 예민하게 느끼는 환자들을 대상으로 진행할 계획입니다."

"물론 개별 국가에 따라 안구건조증 신약 허가를 위해서는 Symptom에서 개선효과 보다 Sign에서 유의적 효과를 중시하는 경우도 있습니다. 하지만 미국 FDA는 사전에 설정된 Sign 및 Symptom 평가변수에서 각각 반복 재현한 자료를 요구하고 있습니다. 때문에 어느 것이 더 중요하다고 말 할 수는 없습니다. 위에서도 말씀드린 바와 같이 Sign 임상은 CCSS를 1차 변수로 하고, CCSS 평가에 적합한 중증도 이상의 안구건조증 환자(Moderate-to-Severe)를 대상으로 진행할 예정입니다."

 #3. 임상 운영 능력 바탕으로 올해 3분기 sign 임상 개시 

"한올은 바이오벤처라기 보다 중견 제약기업입니다. 또한 안구건조증 치료제는 대웅제약과 공동으로 개발하고 있기 때문에 과감하게 글로벌 임상에 도전할 수 있습니다. 한올은 2008년부터 미국 메릴랜드에 미국지사를 설립해 운영하고 있으며, 이미 지난 12년간 여러 건의 글로벌 임상을 진행한 경험을 가지고 있습니다.

지난해 노바티스와 유씨비(UCB)에서 임상개발을 경험한 정승원 대표가 한올 미국지사인 HPI 대표를 맡아서 이번 안구건조증 임상시험을 진행하고 있습니다. 우리는 자체 역량만이 아니라 미국의 안과 전문가로 구성된 자문단의 도움을 받고 있으며, 아울러 미국의 대표적 안과전문 임상시험수탁기관(CRO)인 오라(Ora)와도 지속적인 협력관계를 유지하고 있습니다."

"모두에 말씀드렸던 바와 같이 안구건조증은 다양한 요인들이 복합적으로 작용해 나타나는 질환이기 때문에 하나의 약물이 전체 환자에게 치료 선택지가 되기 어렵습니다. 서로 다른 작용 기전의 약물이 시장을 나누는 식으로 될 것으로 생각합니다. 한올의 HL036은 안구건조증에서 세포 손상의 원인이 되는 염증성 사이토카인인 TNF를 직접적으로 억제하는 작용기전으로는 유일한 제품입니다.

안구건조증에서 염증 조절의 중요성이 더욱 부각되고 있기 때문에 유일한 Anti-TNF 점안액으로서 HL036의 의미가 크다고 생각합니다. 더욱이 아직까지 각막에서 기능적으로나 감각적으로 가장 중요한 중앙부에서 효과가 확인된 제품이 없습니다. 때문에 HL036이 CCSS에서 효과를 보인다면 큰 의미가 있을 수 있습니다.

아울러 HL036은 바이오 물질의 특성상 무자극 제품이기 때문에, 기존 면역억제 점안액에 비해 투약 시 눈에 자극성이 없다는 것도 하나의 중요한 점이라 할 수 있습니다."

"현재 상업 생산을 전제로 제품을 제조할 위탁생산기관(CMO)과 계약해 기술이전과 스케일 업, 임상 시료 제조를 진행하고 있습니다. 올해 3분기에 Sign 임상부터 먼저 시작할 예정입니다. 

변수가 발생하지 않는다면 내년 2분기에 임상 결과를 도출할 수 있을 것으로 예상됩니다. 최종 허가 신청을 위해서는 Sign 임상 외에서 Symptom 반복 재현 임상과 장기투약 안전성을 확인하기 위한 임상시험을 진행할 계획입니다."