올해 3번째로 열린 혁신신약살롱 판교는 13일 저녁 7시 반 삼양디스커버리센터 지하 1층 비즈니스센터에서 열렸다. 이날 발표 주제는 이번에 삼양바이오팜 연구소장으로 온 조혜련 박사가 ‘면역치료 요법에 기반한 암백신 개발(The development of a cancer vaccine based immunotherapy regimen)’이었다. 조 박사는 20여년 간 화이자에서 면역항암 사업부에서 연구활동을 펼쳤다. 면역관문억제제, CAR-T 등으로 암 치료에서 면역치료 요법에 대한 높은 관심이 이날 행사에서도 고스란히 드러났다.

이날 행사는 사전 등록만 100여명이 넘었고, 비즈니스센터는 행사 시작 30분 전인 7시부터 만석이었다. 조 박사는 이날 발표 내용은 보도하지 말아달라고 부탁했다. 히트뉴스는 혁신신약살롱 판교에서 나온 참석자들의 질문과 이에 대한 조 박사의 답변을 질의응답 형식으로 정리해 봤다.<편집자주>

▶인 비보(in vivo;생체내) 실험을 할 때, PD-1, PDL-1 병용요법 양상은 어땠나?

T 세포의 적정농도(titer)를 보는 측면에서 병용요법(combo)을 썼을 때 추가적인 효능은 보지 못 했다. 특히 면역원성(immunogenicity; 면역반응을 유도하는 항원(antigen)의 강도)을 보이는 적정농도에서 별다른 효과가 없었다.

당시 임상을 진행중인 물질(component)이 많았다. 그래서 거꾸로 임상을 진행했다. 가령 같은 물질을 줬을 때, 큰 부작용이 없거나 원하는 정도의 반응을 얻은 물질을 대상으로 임상을 진행했다. 이런 임상 과정을 거쳐 항암 백신을 조기에 투여하자는 쪽으로 가닥이 잡혔다.

▶화이자 표적항암제 수텐트(SUTENT, 성분명 sunitinib)는 다양한 인산화효소에 작용하는(multi-hit kinase) 약물이다. 수텐트가 골수유래 억제세포(MDSC)를 억제(suppression)하는 효과가 어떻게 나타나는 것인가? 특정 타겟에 의한 것인가?

우리도 연구를 진행하면서 궁금했던 부분이다. 연구 당시(종양미세 환경에서 면역반응을 억제하는 물질인) MDSC를 억제하는 약을 찾고 있던 상황이었다. 현실적으로 수텐트는 이미 특허만료가 얼마 남지 않은 시점이어서 다른 약제도 생각해 봤다.

우리도 정확한 원인은 밝히지 못 했지만, 쥐에서 실험을 해보니 (수텐트와 같이 MDSC를 억제하는 양상을 보이는) 인산화효소 억제제(kinase inhibitor)가 없었다. 임상의에게 자문을 구했지만, 수텐트와 같은 양상을 보이는 kinase inhibitor는 없다고 했다. 일본 임상의도 마찬가지 의견을 줬다.

당시 우리 연구팀이 추정한 바는 이렇다. 수텐트가 하나의 kinase에만 작용(hit)해서는 안 되고, 여러 개의 kinase에 작용해야 했다. 낮은 용량으로(dose) 여러 개의 kinase에 작용할 수 있다는 측면이 다른 kinase inhibitor 표적항암제와 달랐던 점 같다.

▶수텐트가 MDSC를 타겟하는 효과가 있다고 했다. 그렇다면 PD-1과는 어떤 패턴 차이가 있었나?

우리의 연구 경험으로는 PD-1은 PDL-1이 있으면 문제가 된다. 암 백신을 투여했을 때 가장 먼저 일어는 일이 T 세포의 활성화(T-cell activation)다. T 세포가 활성화 되면 가장 먼저 발현(expression)되는 것이 PD-1이다. 때문에 (암백신에서) PD-1이 발현되는 것은 큰 문제가 되지 않는다.

문제는 PDL-1이 발현되는 것이다. PDL-1은 사이토카인에 의해 발현되는데, 거의 모든 세포가 PDL-1을 발현시킬 수 있다. 때문에 암 백신에서는 PDL-1 억제가 관건이다. 결론적으로 말하자면, 우리는 PD-1과는 병용요법을, PDL-1은 억제하는 전략을 세웠다.

▶아데노바이러스 등이 애주번트(adjuvant; 면역반응을 높이기 위한 첨가 물질)로 잘 작용했다고 했는데, 이에 대한 세포 메커니즘이나 약물작용기전(MOA)는 밝혀진 것이 있나?

그렇게까지 깊이 연구하지는 못 했다. 우리는 특정 바이오마커를 찾는 전략보다는 약물의 효능(efficacy)을 보기로 했다. 약물의 효능에 따른 면역원성을 살펴봤다. 결국 면역원성이 나타나지 않으면 바이오마커도 별다른 소용이 없다고 판단했다. 효능이 나타나면, 이 효능이 나타날 수 있게 된 요인(물질)을 찾는 방식으로 연구 전략을 세웠다. 

기전과 관련해 한 가지 명확히 말씀드릴 수 있는 부분이 있다. 비정상적인(abnormal) 세포 환경에서는 인터페론 물질이 많이 분비되는 것 같다. 

▶면역관문억제의 경우 특정 암종이나 환자에게서는 별다른 효능이 나타나지 않는 경우도 종종 있다. 암 백신의 경우도 이와 같은 한계가 있다고 보는가?

실제로 현재 시판되고 있는 면역항암제에 반응을 보이지 않는 환자는 적당한 항원(antigen)이 없는 종양(tumor)를 가진다. 이렇기 때문에 우리는 기존 면역관문억제제 방식이 아닌 항암바이러스(oncology virus) 분야에 애초부터 도전한 것이다.

우리가 연구한 항앙 바이러스 분야는 특정 항원이나 항원의 발현에 제한을 받지 않는다. 항암백신은 종양에 직접 투여가 가능하며, (T 세포)가 증폭(amplification)되는 과정을 거친다. 이후 증폭된 T 세포에 의해서 면역원성(immunogenicity)를 유도해 특화된(personalized) 백신을 만드는 것이다.

▶화학요법(chemotherapy)를 받은 환자들은 T 세포에 대한 안정성(stability)이 많이 무너져 있다. 이런 상황에서 어떤 임상 전략을 세웠나?

암백신도 다른 약제와 마찬가지로 나이가 많고, 면역체계가 무너진 사람을 대상으로 하는 것이 최적의 임상 조건은 아니다. 그러나 미국 FDA는 건강한 사람을 대상으로 항암제 임상을 진행하지 못 하도록 한다. 그래서 우리는 비교적 암의 진행 속도가 느린 전립선암을 대상으로 했다. 전립선암 환자의 경우 암의 후기 단계라도 (다른 암종과 비교해) 건강한 집단(populaiton)이 있다. FDA와 격렬한 토론 끝에 초기 단계에 환자들을 대상으로 임상을 진행할 수 있었다.

▶항암 백신의 약가는 연구 단계에서 고려했나?

PD-1 단독용법으로 기준으로 고려했다. 단독요법보다 지나치게 비싸면 (상업적으로) 어렵다는 판단도 했다. 항암백신의 구성요소에 대한 단가가 저렴하지 않아 걱정되는 부분이 있었다. 가장 비싼 구성요소는 DNA 플라즈미드다. 플라즈미드를 만드는 자체는 쉽지만, 워낙 많이 양이 필요해서 단가가 올라갔다.