연구진 "환자단위 안전사용 모니터링 항목 추가 필요"

심평원, 약물부작용 후향적 분석 등 연구
고칼륨혈증 유발 가능성 조합 등 5개그룹 선정

의약품안전사용서비스(DUR) 제도 시행 10년이 지났지만 의약품 안전정보를 무시하고 아직은 대다수 처방이 변경없이 이뤄지고 있다. 

실제 정보제공에 따른 처방 변경률은 2016년 기준 11.9%에 불과했고, 이런 경향은 지금도 크게 바뀌지 않고 있다. 의약사에게 의약품 안전정보 확인 의무는 있지만 벌칙이 없는 것도 한 이유로 풀이된다.

문제는 DUR 경고 정보를 무시한 이런 처방 100건 중 6~7건에서 우려되는 이상반응이 발생하고 있다는 데 있다. 분석결과 이상반응과 처방의 인과성도 상당한 것으로 나타나 대책마련이 필요해 보인다.

이 같은 사실은 건강보험심사평가원이 자체 수행한 '약물부작용 후향적 분석 및 부작용 모니터링 시스템 기반 마련(연구책임자 김동숙 연구위원/변지혜 부연구위원)' 보고서를 통해 확인됐다.

분석대상 의약품과 이상반응=2014년 1월 1일부터 2016년 12월31일까지 의약품안전사용서비스(DUR) 정보제공 약물이 분석대상이었다. 이중 정보제공 발생 빈도가 높고 변경률이 낮으면서 발생 가능한 이상반응이 중증인 경우로, 이상반응이 청구자료로 확인 가능한 의약품(예 심정지 등)을 선정했다. 또 이를 토대로 정한 분석대상 그룹은 5개였다.

구체적으로 ▲그룹1은 고칼륨혈증 유발 가능성이 있는 의약품으로 spironolactone + potassium chloride 조합을 포함한 8개의 조합 ▲그룹2는 Q-T 간격 연장 등 심혈관계 질환 유발 가능성이 있는 의약품으로 domperidone + clarithromycin 조합을 포함한 총 172개 조합 ▲그룹3은 위장관계 질환 또는 신장 질환 유발 가능성이 있는 NSAIDs 계열 의약품으로 총 101개의 조합 ▲그룹4는 낙상으로 인한 골절 또는 섬망의 위험을 높이는 것으로 알려진 노인주의 의약품을 대상으로 벤조디아제핀(bezodiazepine)계열의 의약품과 삼환계항우울제(tricyclic antidepressants; TCAs) 계열 의약품의 총 20개 조합 ▲그룹5는 정신신경계질환 또는 심혈관계 질환 위험을 높이는 것으로 알려진 오남용 우려 의약품의 총 37개 조합이었다.

이상반응 현황은 청구자료를, 인과성 평가는 환자교차설계 이론을 각각 활용했다.

고칼륨혈증 관련 이상반응 발생현황과 인과성 분석(1그룹)=해당 의약품이 조정되지 않은 분석 대상자 217명 중 고칼륨혈증(E87), 주기마비(가족성) 고칼륨혈증(G72), 어지러움(R42), 두근거림(R002), 심방세동 및 조동(I48), 기타심부정맥(I49) 상병코드와 관련 행위 및 처치코드가 있는 환자 총 20명의 이상반응 발생이 확인됐다.

연구진은 potassium chloride + spironolactone 이상반응을 동반질환으로 보정한 분석결과, 고칼륨혈증(E87)과 심혈관계 질환(I48, I49)에서 유의한 인과성 결과가 확인됐다고 했다. 구체적으로 고칼륨혈증(E87)의 상병코드를 기준으로 오즈비(95%신뢰구간)는 최소 2.8(1.9-4.1)에서 최대 3.7(2.1-6.6)로 유의한 결과를 보여, 해당 의약품의 처방 시 주의가 필요할 것으로 생각된다고 했다.

또 심혈관계 질환(I48, I49) 상병코드에 대한 오즈비(95%신뢰구간)는 최소 3.5(2.3-5.4)에서 최대 6.5(3.4-12.4)로 유의한 결과가 나타나, 향후 해당 의약품 사용 시 이를 고려할 필요가 있고 했다.

Q-T간격 연장 등 심혈관계 질환 관련 이상반응 발생 현황(그룹2)=분석 대상자는 71,475명이었다. 이중 기타전도장애(I45), 심정지(I46), 발작성 빈맥(I47), 심방세동 및 조동(I48), 기타심부정맥(I49), 경동맥동실신(G90), 상세불명의 빈맥(R00), 두근거림(R002), 어지러움(R42), 실신 및 허탈(R55)의 상병코드와 관련 행위 및 처치코드가 있는 환자는 총 556명으로 확인됐다.

이와 관련 domperidone + metoclopramide 이상반응을 동반질환으로 보정한 분석결과, 어지러움(R42, R002)과 심혈관계 질환(I48, I49)에서 유의한 인과성 결과가 나타났다. 어지러움(R42,R002) 상병코드를 기준으로 오즈비(95%신뢰구간)는 최소 3.9(3.2-4.7)에서 최대 8.0(5.9-10.7)으로 유의한 결과를 보였으나 어지러움으로 인해 항구토제인 해당 의약품을 복용했을 가능성도 있다고 연구진을 설명했다. 하지만 심혈관계 질환(I48, I49)상병코드의 오즈비(95%신뢰구간)가 최소 3.1(1.9-5.1)에서 최대 3.4(2.3-4.9)으로 유의한 결과가 나타난 것은 처방 시 이에 대한 고려가 필요할 것으로 판단된다고 했다.

위장관계 질환 또는 신장 질환 관련 이상반응(그룹3)=해당 의약품이 조정되지 않은 분석 대상자 중에서 병용금기 의약품을 사용한 환자는 36,135명이었다. 이 중 위궤양(K25), 십이지장궤양(K26), 소화성궤양(K27), 위염 및 십이지장염(K29), 상세불명의 비감염성 위장염 및 결장염(K52), 소화계통의 기타질환(K92), 복통(R10), 속쓰림(R12), 상세불명의 다한증(R61), 급성신부전(N17)의 상병코드와 관련 행위 및 처치코드가 있는 환자는 총 2,097명으로 확인됐다.

또 효능군 중복에 의해 위장관계 질환 또는 신장 질환 질환 발생 위험이 있는 의약품을 사용한 분석 대상 환자는 414,777명이었다. 이 가운데 위궤양(K25), 십이지장궤양(K26), 소화성궤양(K27), 위장관계 궤양(소화성)또는 미란(K28), 위염 및 십이지장염(K29), 상세불명의 비감염성 위장염 및 결장염(K52), 소화계통의 기타질환(K92), 복통(R10), 속쓰림(R12), 무뇨 및 핍뇨(R34), 상세불명의 다한증(R61), 진통제 신장병증(N14), 급성신부전(N17), 주로 위장계통에 영향을 주는 제제에 의한 중독(T47)의 상병코드와 관련 행위 및 처치코드가 있는 환자는 총 60,548명으로 확인됐다.

연구진은 ketorolac + aceclofenac 조합에 대해 동반질환으로 분석한 결과, 위장관계질환(K25-K27, K29, K52, K92 등)과 신장 질환(N17)에서 유의한 인과성 결과를 확인했다고 했다. 위장관계 질환(K25-K27, K29, K52, K92 등) 상병코드를 기준으로 오즈비(95%신뢰 구간)는 최소 2.3(1.9-2.8)에서 최대 3.7(2.9-4.9)로 유의한 결과를 보여, 향후 해당 의약품을 환자에게 사용 시 주의가 필요할 것으로 생각된다고 지적했다.

또 신장 질환(N17)상병코드의 오즈비(95%신뢰구간) 역시 최소 3.6(2.2-5.9)에서 최대 5.2(2.5-10.7)로 유의한 결과를 보이고 있어서 환자에게 해당 의약품을 처방할 때, 이를 고려해 의약품 사용을 조정할 필요가 있어 보인다고 했다.

낙상으로 인한 골절 또는 섬망의 위험을 높일 수 있는 노인주의 의약품에 의한 이상반응(그룹4)=해당 의약품이 조정되지 않은 분석 대상자는 506,379명이었다. 이중 상병코드와 관련 행위 및 처치코드가 있는 환자 총 5,970명이 확인됐다.

골절 상병코드로는 달리 분류되지 않는 스트레스골절(M84), 두개골 및 안면골의 골절(S02), 목의 골절(S12), 늑골, 흉골 및 흉추의 골절(S22), 요추 및 골반의 골절(S32),어깨 및 위팔의 골절(S42), 아래팔의 골절(S52), 손목 및 손부위의 골절(S62), 대퇴골의 골절(S72), 발목을 포함한 아래다리의 골절(S82), 발목을 제외한 발의 골절(S92)이 나타났다.

섬망과 관련된 상병코드로는 알콜 및 기타 정신활성물질에 의해 유발된 게 아닌 섬망(F05), 진정제 또는 수면제 사용에 의한 나쁜 환각적 경험(F13), 여러 약물 사용 및 기타 정신활성물질 사용에 의한 나쁜 환각적 경험(F19), 만성 환각성 정신병(F28), 초조우울증 정신병적 증상이 없는 단일에피소드(F32), 비기질성 수면장애(F51), 수면장애(G47), 환각(R44), 초조 및 안절부절(R45), 수면성 약물에 의한 중독(T42), 기타 및 상세불명의 항정신병제 및 신경이완제에 의한 중독(T43) 등이 발생했다.

연구진은 imipramine에 대해 동반질환으로 보정한 분석결과, 섬망 관련 정신신경계 질환(F05, F13, F19, F28, F32, F51, G47, R44, R45 등) 상병코드에서 유의한 인과성 결과를 확인했다고 했다. 구체적으로 섬망 관련 정신신경계 질환(F05, F13, F19, F28, F32, F51, G47, R44, R45 등) 상병코드를 기준으로 오즈비(95%신뢰구간)는 최소 1.1(1.1-1.2)에서 최대 1.4(1.3-1.5)로 유의한 결과를 보여서 섬망 발생 위험이 높은 환자에게 처방할 경우, 의약품 사용을 조정할 필요가 있어 보인다고 지적했다.

또 골절(M84, S02, S12, S22, S32, S42, S52, S62, S72, S82, S92)상병코드의 오즈비(95%신뢰구간)는 1.1(0.9-1.2)의 결과를 보였다고 했다.

오남용 우려 의약품의 정신신경계 질환 및 심혈관계 질환 관련 이상반응(그룹5)=분석 대상자는 31,637명이었다. 이 중 관련 상병코드와 관련 행위 및 처치코드가 있는 환자 총 238명이 확인됐다.

분석결과 정신신경계질환 관련 코드로 조현병(F20), 지속성 망상장애(F22), 기타 비기질성 정신병장애(F28), 조증에피소드(F30), 조울증(F31), 우울증 에피소드(F32), 재발성우울장애(F33), 지속성 기분(정동)장애(F34), 기타 기분(정동)장애(F38), 상세불명의 기분(정동)장애 (F39), 기타불안장애(F41), 자살시도의 개인력(Z91) 등이 나타났다.

또 심혈관계 질환 관련 코드로는 본태성 고혈압(I10), 고혈압성 심장병(I11), 발작성 빈맥(I47), 심방세동 및 조동(I48), 기타 심장부정맥(I49), 심부전(I50), 상세불명의 빈맥(R00), 호흡곤란(R06), 숨 쉴 때의 흉통(R07) 등이 파악됐다.

연구진은 alprazolam에 대해서 동반질환으로 보정한 분석결과, 정신신경계 질환(F20-F23, F25, F28-F34, F38,F39, F41, F50, Z91 등)과 심혈관계 질환(I05, I08, I11, I15, I44-I50)에서 유의한 인과성 결과를 확인했다고 했다.

정신신경계 질환(F20-F23, F25, F28-F34, F38,F39, F41, F50, Z91 등) 상병코드를 기준으로 오즈비(95%신뢰구간)는 최소 1.9(1.7-2.1)에서 최대 2.0(1.7-2.4)으로 유의한 결과를 보여, 향후 해당 의약품을 정신신경계 질환 발생 위험이 높은 환자에게 처방할 경우 의약품 사용을 조정할 필요가 있어 보인다고 했다.

또 심혈관계 질환(I05, I08, I11, I15, I44-I50) 상병코드의 오즈비(95%신뢰구간)는 최소 1.2(1.2-1.3)에서 최대 1.4(1.2-1.5)로 유의한 결과를 보이고 있어서 심혈관계 질환발생 위험이 높은 환자에게 처방할 때는 되도록 의약품 사용을 조정할 필요가 있다고 생각된다고 했다.

이와 관련 연구진은 "청구자료를 이용한 인과성 분석은 통계적 유의성이 확인됐다고 하더라도 해석의 주의가 필요하다"고 이 연구의 제한점도 설명했다. 가령 "환자는 해당 의약품만 복용하는 것이 아닐 수 있고, 비급여 의약품이나 건강식품 보조제, 청구자료에서 확인할 수 없는 다른 의약품이 작용했을 가능성이 있다"고 했다.

또 "청구자료에서 확인할 수 없는 임상적 변화가 있었을 가능성도 있다. 다만 이상반응은 의약품안전사용서비스(DUR)에서 해당 의약품의 사용을 금지하거나 주의를 필요로 하는 원인이 되는 것으로 의약품의 사용과 이상반응의 인과성이 전혀 없다고도 말할 수 없다"면서 "보다 확실한 이상반응을 확인하고 예방하기 위한 모니터링 시스템 구축 마련이 필요할 것으로 생각된다"고 했다.

구체적으로는 "전국민 대상 전국 요양기관에 제공되고 있는 DUR시스템을 활용해 환자 단위 의약품 안전사용 모니터링 항목을 추가하고 관련 데이터베이스 구축 필요성을 확인했다"고 했다. 또 "모니터링 시스템은 크게 두 가지로 우선은 동시적 모니터링으로 자료를 구축하고, 자료가 구축되면 후향적 방법으로 이상반응 발생률을 분석한 보고서를 처방의나 약국에 제공하는 시스템을 운영하는 Feedback 방식을 제언한다"고 했다.

한편 이 연구는 조도연 주임연구원, 신혜림 과장, 김병수 부장, 김묘정 주임연구원, 이종환 차장 등이 공동연구자로 참여했다. 또 나현오 교수, 조윤숙 약제부장, 강래영 약사, 김아정 약사, 황보신이 약제부장, 이동건 교수, 김정미 약제부장, 이용석 약사 등 외부연구자도 함께 했다.

저작권자 © 히트뉴스 무단전재 및 재배포 금지