올해 미국당뇨병학회(ADA)는 죽상동맥경화증(ASCVD)이 있는 고위험군 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 치료로 혈당 조절이 되지 않을 때, 심혈관질환 사망률 감소를 위해 SGLT-2 억제제나 GLP1 수용체 작용제를 먼저 고려하라는 수정 권고안을 냈다.

국내에서도 이런 흐름에 따라 SGLT-2 억제제 등이 선호되고 있고 있는데, 거꾸로 SGLT-2 억제제에 대한 지나친 기대감을 경계해야 한다는 주장이 나와 관심을 모았다.

김선우 한국다케다제약 부사장은 19일 열린 미디어세션에서 ‘피오글리타존의 효과와 안전성(Efficacy and safety of Pioglitazone)’을 주제로 발표했다. 김 부사장은 현재 가톨릭대학교 의과대학 내분비내과 명예교수직과 한국당뇨협의학 고문을 맡고 있다.

김 부사장은 SGLT-2 억제제의 단점 2가지를 지적했다. 식후 혈당 조절의 어려움, 사구체여과율에 따른 약효 변화 등이 그것이다.

SGLT-2 억제제가 식후 혈당 조절에 어려움이 있다는 그의 설명을 이해하려면, SGLT-2 억제제의 기전과 TZD(티아졸리딘온계)의 약물기전 차이부터 알아야 한다.

SGLT-2 억제제는 신장에서 수용체(sodium glucose co-trancpoter-2)를 억제해 포도당이 우리 몸에서 재흡수 되는 걸 막는다. 포도당 흡수를 차단해 소변으로 당을 빼내 혈당을 내리는 기전인 것이다.

이와 달리 TZD 계열 약물은 아직 작용기전이 명확히 밝혀져 있진 않으나, 췌장의 베타세포 기능을 개선하는 것으로 알려져 있다. 이를 통해 인슐린(혈당을 낮추는 호르몬의 일종) 감수성을 개선시키고, 간에서 포도당이 과도하게 만들어지는 것을 막는다. 

앞서 말했듯 SGLT-2 억제제는 포도당을 몸 속에서 빼내 혈당을 낮춘다. 우리 몸에서 포도당이 빠져 나가면, 에너지원으로 지방(fat)을 쓴다. 이 과정에서 SGLT-2 억제제는 체중 감량이라는 긍정적인 효과를 보인다. 반면 지방을 계속 쓰는 과정에서 지질독성(lipotoxicity)이 생길 수 있다.

그는 “SGLT-2 억제제를 사용하면 지질독성 문제가 생길 수 있다”며 “이때 유리지방산이 늘어난 것을 막아줄 수 있는 TZD 약물을 함께 사용하는 것을 고려해 볼 수 있다”고 했다. TZD 계열 당뇨병 약제인 피오글리타존(액토스 등)는 유리지방산이 증가하는 것을 막고, 지질독성을 줄이는 약제다.

여기다 SGLT-2 억제제 작용으로 체내에서 포도당이 빠져 나갈 때 더 큰 문제점이 있다. 우리 몸에서 포도당이 빠져 나가면, 우리 몸은 빠져 나간 포도당을 보충하기 위해 간에서 글루카곤(혈당을 올려주는 호르몬)을 분비한다. 쉽게 말해 혈당을 낮추기 위해 SGLT-2 억제제를 복용했지만, 오히려 혈당을 올려주는 호르몬(글루카곤)을 더 늘리는 꼴이 된다.

그는 “SGLT-2 억제제를 복용하면, 혈당을 올리는 호르몬인 글루카곤이 증가한다”며 “식사 후에는 당이 들어오기 때문에 글루카곤이 내려가는 것이 정상인데, SGLT-2는 이러한 작용에 교란을 줄 수 있어 식후 혈당 장애를 일으킬 수 있다”고 했다. 그러면서 그는 “이러한 이유로 SGLT-2 억제제는 식후에 당을 내리는 효과(glucose lowering efficacy)가 제한적이다”고 덧붙였다.

또 SGLT-2 억제제는 사구체여과율(eGFR)에 따라 혈당 강하 효과가 달라질 수 있다.

그는 “SGLT-2 억제제는 eGFR이 90이상 일 때, 당화혈색소(HbA1c)를 0.6 감소시킬 수 있지만, eGFR이 30-60이면 당화혈색소 수치가 0.3으로 감소한다”며 “당화혈수치를 0.3 내리자고 기존 약제 대신 SGLT-2 억제제를 쓸 지는 의문”이라고 했다.

한편 그는 TZD 계열 약물과 SGLT-2 억제제 병용 요법과 관련해 학회 차원에서 긍정적으로 살펴볼 필요가 있다고 했다.

그는 “SGLT-2와 TZD를 병용요법과 관련된 데이터는 2건이다. TZD를 쓰다가 당화혈색소가 8% 이하로 떨어지지 않으면 SGLT-2 억제제를 추가해 당화혈색소가 얼마나 떨어지는지 살펴보는 데이터가 있다”며 “추가적으로 당화혈색소가 0.6-0.7까지 떨어졌다”고 했다.

그러면서 “더 흥미로운 것은 SGLT-2 억제제와 TZD를 병용투여 했을 때 혈당이 낮아지는 지속성(durability)이 좋았다”고 했다. 다만 그는 SGLT-2 억제제와 TZD 병용요법에 메트포르민까지 추가하는 것에는 회의적인 의견을 내비쳤다.

그는 "TZD를 써도 당화혈수치가 떨어지지 않는다면 메트포르민을 추가해 봐야 별다른 도움이 되지 않을 것"이라고 했다.