비정상적인 ADAR1의 miRNA A-to-I 편집에 의한 간암발생 기전 규명

국내 연구진이 ADAR1의 비정상적인 miRNA A-to-I 편집에 의한 간암 발생 기전을 규명했다고 17일 밝혔다.

남석우 가톨릭대 의대 병리학교실 교수

남석우 가톨릭대학교 의과대학 병리학교실 교수(네오나 대표) 연구팀은 'ADAR1-dependent miR-3144-3p editing simultaneously induces MSI2 expression and suppresses SLC38A4 expression in liver cancer' 논문에서 ADAR1이라는 RNA편집 효소의 과도한 활성에 의해 세포 내 miR-3144-3p의 염기서열에 변이가 발생해 MSI2 종양생성 유전자 활성 증가와 SLC38A4 종양억제 유전자의 발현억제가 동시에 조절돼 암발생에 기여한다는 사실을 제시했다. 이를 통해 간암 발생에서 ADAR1에 의한 miRNA A-to-I 편집 기능이 중요한 역할을 한다는 것을 규명했다.

해당 논문은 Experimental & Molecular Medicine(영향력지수 Impact Factor 12.153)에 1월 온라인판으로서 우선 게재됐다. 

 가톨릭대학교 의과대학 남석우 교수 연구실 

남석우 교수 연구실은 간질환에 대한 RNA Genome 데이터베이스를 기반으로 주로 질병에 대한 특히 암발생에 있어 RNA의 세포 내 활성 및 기능 규명 이외에도 RNA 생성 및 조절 관련 다양한 연구를 수행하고 있다. 그 중에서도 암화과정에서 RNA(리보핵산) 변형이나 기능성 non-coding RNA와 같은 RNA 다양성 (Diversity)에 대한 연구들을 주로 수행하고 있다. 직접 생산하는 RNA-seq 데이터뿐만 아니라 NCBI-GEO 혹은 TCGA 등 공개 데이터들을 적극 활용한 메타분석을 통해 간암 발생 기전을 연구하고 있다. 또한 자체 발굴한 타깃들의 RNA 치료제를 실용화해 벤치 투 베드사이드(Bench-to-Bedside)를 실현하기 위해 남석우 교수는 주식회사 네오나를 창업해 RNA 치료제 개발에 매진하고 있다.

A-to-I 편집은 주로 ADAR(Adenosine Deaminase Acting on double-stranded RNA)이라는 탈아미노화 효소에 의해 일어난다. ADAR 효소는 ADAR1, ADAR2, ADAR3 등 세 가지로 나뉜다. 남석우 교수는 "TCGA의 간암 빅데이터와 저희 연구실에서 확립한 다단계 간질환 환자 빅데이터를 분석해 확인했을 때, ADAR1이 비정상적인 유전자 증폭 현상에 의해 단백질 발현이 증가되고 이렇게 증가된 ADAR1은 더욱 간암을 촉진시킨다는 사실을 확인했다"고 말했다.

간암 발생에서 ADAR1은 AZIN1 mRNA를 편집해 세포 내 기능을 교란하는 A-to-I 편집 인자로 알려져 있지만, non-coding RNA 특히 세포 내 중요한 기능을 하는 마이크로 RNA(miRNA)에 대한 연구는 진행되지 않았다.

남석우 교수는 "miRNA의 프로세싱 과정에서 일시적으로 이중가닥을 형성하기 때문에 mRNA와 마찬가지로 ADAR1 효소가 miRNA 이중가닥에 작용하여 과도한 miRNA의 A-to-I 편집을 유도할 것이라는 가설을 세웠다"고 전했다.

남석우 교수는 "다양하고 복잡한 연구를 통해 결국 miR-3144-3p의 핵심기능을 하는 특정 염기서열을 ADAR1이 A-to-I를 편집해 변형된 miR-3144-3p가 본래의 기능을 수행하지 못한다"며 "오히려 종양생성 유전자 활성을 증가함과 동시에 종양억제 유전자 비활성의 두 가지 기전을 동시에 유발해 간암 발생에 기여한다는 사실을 확인했다"고 설명했다.

그는 "이러한 암발생에 대한 새로운 기전 제시와 핵심 유전자의 기능 동정을 통해 새로운 항암치료제 개발에 대한 가능성을 제시했다"며 "더 나아가 혁신신약(First-in-Class) 개발에 대한 중요한 첫 걸음"이라고 강조했다.

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