최근 폐암전문가협의체(Lung Ambition Alliance)는 아시아인에게 발현되는 폐암 특성을 반영해 진단과 치료를 해야한다고 발표했다. 합의문은 ‘흉부종양학회지(Journal of Thoracic Oncology)’에 게재되는 등 아시아인 특성을 반영한 질환의 진단과 치료에 관심이 고조되고 있다. 합의문에 따르면 전세계의 폐암 진단 중 약 60%는 아시아에서 이뤄지며, 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 변이는 아시아 비소세포폐암 환자 중 50% 이상에서 나타난다. 하지만 아시아 환자 질환 특징이 반영되지 않고 미국과 유럽 모델로 기준을 마련하고 있다. 

유럽종양학회(ESMO)의 아시아 연례 학술대회(ESMO ASIA CONGRESS 2022)가 이달 2일부터 5일까지 싱가포르에서 개최돼 70개국 3000여 명의 관계자가 참석했다. 최신 임상연구 결과를 소개 및 공유하고, 치료 전략을 논의했으며, 특히 아시아 환자에서 효과를 분석한 연구가 참석자들의 관심을 집중시켰다.

올해는 주로 비소세포폐암(NSCLC) 연구 결과가 공개됐다. 글로벌 3상 임상결과를 발표한 렉라자(LASER 301)와 옵디보(Checkmate722)가 Presidential Symposium에 발표됐다. 비소세포폐암의 수술 전 보조요법을 키트루다와 병용한 일라리스, 수술 후 보조요법에 대한 연구의 장기 추적 안전성을 발표한 타그리소의 발표도 주목을 받았다. 이 외에 간암에서 TACE(동맥화학색전술)와 병용한 리보라세립, 임핀지와 임주도로 진행한 HIMALAYA임상의 아시안 그룹 분석 결과 등도 공개됐다. ESMO ASIA 2022에서 발표된 항암 치료제 관련 최신 지견을 질환별로 정리했으며, 논문을 통해 발견한 흥미로운 사실과 데이터 분석, 시사점을 제공한다.

 폐암                       

 배경 및 의의   국내에서 개발한 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC) 신약으로서는 최초로 글로벌 임상 3상을 진행하고 임상적 유용성까지 입증했다는 큰 의미가 있다. 또한 경쟁 약제인 글로벌 블록버스터 타그리소(성분명 오시머티닙)와 효과 및 안전성 측면에서 견줄만한 약제라는 점이다. 

앞선 한미약품 올리타정(성분명 올무티닙) 동일한 기전의 약제로 국내 허가를 받았다가, 안전성 이슈로 허가를 취하한 사례 있어, 렉라자는 확증시험을 통해 효과와 안전성 입증에 성공한 국내 최초 신약이라고 할 수 있다.

이 연구를 통해 EGFR 변이 비소세포폐암 환자들은 1차 치료에 대 추가 옵션을 제공받을 수 있게 됐다. 일부 업계 관계자들은 렉라자가 무진행생존간(PFS)에 대한 하위 그룹 분석을 통해 일관된 임상적 유용성을 입증함으로써, 환자 치료 선택을 받기에 손색이 없다는 입장이다.

  결과   EGFR 변이 NSCLC 환자 393명이 참여하여 무작위 이중맹검 연구로 진행된 임상으로, 실험군인 렉라자 196명, 대조군인 이레사(성분명 게피티닙) 197명이 배정됐다. 1차 평가변수(Primary Endpoint)인 연구자 평가에 따른 PFS는 렉라자 20.6개월, 이레사 9.7개월로 나타나, 질병 진행 및 사망 위험을 55% 감소시킨 것으로 분석됐다. 

인종, EGFR 돌연변이 종류, 뇌전이 유무에 따른 하위 그룹 분석 결과가 전체 결과와 일치했다. 특히 비소세포폐암이 진행되면서 약 50% 정도가 뇌전이를 동반하는데, 렉라자는 연구 등록 시점에 뇌전이가 있는 환자군에서 PFS는 16.4개월, 뇌전이가 없는 환자군에서 20.8개월로 나타났다.

EGFR 돌연변이 종류에서는 가장 흔한 Ex19Del 변이에서는 PFS 20.7 개월을 보였으며, 예후가 나쁜 변이로 알려져 있는 L858R변이에서 17.8개월을 보여서 같은 3세대 EGFR-TKI인 타그리소의 FLAURA 임상에서 보인 14.4개월에 비해 약 3개월 이상의 PFS 연장 결과를 보였다.

전체 생존기간(OS) 자료가 충분히 추적 관찰되지 않았지만, 렉라자군에서 49명, 이
레사군에서는 64명 사망이 보고됐다.

렉라자 안전성 데이터는 약제와 관련된 이상반응 88%, 약제 관련 이상반응이 중증도 3이상인 환자 20%, 중대한 이상반응 5%, 이상반응으로 인한 약제 투여를 영구히 중단한 비율은 10%로 대조군과 유의한 수준이었다.

렉라자 투여군에서 10% 이상 보고된 이상반응은 감각이상(39%), 홍반(36%), 설사(26%), 알라닌아미노전이효소(AL) 증가(15%), 소양감(27%), AST증가(11%), 손발톱주위염(18%), 식욕감퇴(17%) 등 이었으며, 간질성 폐질환(ILD), QTc 연장과 같은 이상반응 발생률은 각각 2.5%, 4% 수준으로 매우 낮았다.

 배경 및 의의   EGFR 변이 비소세포폐암의 주요 변이인 Ex19Del, L858R 변이 외에, 비정형 변이가 10~15% 존재한다. 현재까지 지오트립(성분명 아파티닙) 만이 비정형 변이에 적응증을 가지고 있는 것으로 발표됐으며, CHRYSALIS2 연구의 코호트C에서는 비정형 변이에 대한 렉라자와 리브레반트(성분명 아미반타맙)의 병용투여 효과를 평가했다.

  결과   반응 평가가 가능한 40명 중에서, exon 20 S768I, exon 21 L861Q, exon 18 E709K, G719X, L861R 변이를 가진 환자들에서 부분 반응이 확인됐다. 30% 이상 종양크기가 감소한 환자 비율은 처음 치료를 받는 환자에서는 71%(15/21명), 이전에 지오트립을 투여한 이력이 있는 환자에서는 50%(8/16명)였다.

40명의 환자들 중 분석 시점에 효과 평가가 가능한 30명에서 전반적인 반응 평가율은 53%였으며, 반응을 보인 21명의 약물투여 기간 중앙값은 5.95개월이었다. 

안전성 프로파일은 이전에 보고된 것과 일치했으며, 약제 관련 이상반응으로 치료를 중단 환자는 3명(6%)이었다.

 배경 및 의의   EGFR-TKI 치료 실패 후 T790M 음성인 환자나, T790M 유무 상관없이 1, 2차로 타그리소(성분명 오시머티닙) 투여 이후에 질병이 진행된 환자에서 옵디보 + 항암화학요법 (platinum+pemetrexed) 병용투여군을 시험군으로 하고, 표준치료인 항암화학요법(platinum+pemetrexed)만이 제공되는 군을 대조군으로 해 질병 진행이 없는 경우에 옵디보를 최대 2년 까지 투여했다. 

이 시험에서 양 군의 PFS(무진행 생존기간) 중앙값 차이가 0.2개월 수준에 불과하게 나타나며, 1차 평가변수(Primary Endpoint) 기준을 충족하지 못했다. 다만, 타그리소 투여 이후 혹은 1~2세대 EGFR-TKI 치료 이후 T790M이 없는 환자들에게 표준치료로 이 병용투여가 유용성을 가짐을 눈여겨 볼만하다는 의견이 나왔다.

  결과   이 글로벌 3상 연구는 1차 평가변수(Primary Endpoint)를 무진행 생존기간(PFS)로 설정했다. 총 294명의 환자가 등록됐고, 최소 추적관찰 18.2개월, 추적관찰 중앙값 38.1개월 시점에 분석했다. 옵디보 투여군의 PFS 중앙값은 5.6개월, 대조군은 5.4개월로 나타났으며, 위험비(HR)는 0.75(95% 신뢰구간, 0.56- 1.0, p=0.0528)로 분석됐다. 이 데이터에 기반 옵디보 투여군은 대조군 대비 유의미한 개선을 입증하지 못했다. 

이 시험은 코로나로 인한 환자 등록이 지연돼 90% 검정력을 80%로 낮춰 환자수를줄이게 된 점과 애초에 계획했던 최소 추적관찰 기간인 6개월을 상회하는 18개월을 추적했음에도 불구하고, 계획했던 233개 사건만큼 발생하지 않아 212개 사건만 발생된 상황에서 최종 분석을 진행했다. 이에 검정력이 76%까지 낮아졌다는 점을 본 연구의 1차 평가 변수를 만족하지 못한 요인으로 설명했다.

 배경 및 의의  노바티스의 항염증제 일라리스는 초기 NSCLC에서 종양 성장에 관여하는 IL-1β 유도 경로를 억제하는 단일클론 항체다. 

일라리스는 과거 항암화학요법과 PD-1억제제 면역요법 치료 중이거나, 이후 국소 진행성 전이성 비소세포폐암 환자 273명을 대상으로 진행한 임상에서 전체 생존기간(OS)의 1차 평가 변수(Primary Endpoint)를 충족하지 못하고 실패한 적이 있다.

이번에 공개된 CANOPY-N 연구는 일라리스 수술 전 보조요법의 MPR(주요병리학적반응)을 확인하기 위해 시행됐다. 이 연구는 새로운 선항암(Neoadjuvant) 일라리스, 키트루다(성분명 펨브롤리주맙), 일라리스+키트루다 요법에 대한 무작위, 오픈라벨 임상 2상시험이다.

암 진단 기준 1B-3A 단계에 해당하는 NSCLC 치료를 받은 적 없는 환자를 대상으로 진행됐지만, 이번에도 결국 1차 평가변수를 충족하지 못하며 실패로 마무리됐다. 

업계 관계자들은 비록 일라리스가 1차 평가지표를 만족하지 못했지만, 중개연구에서는 일라리스+키트루다 병용투여에서 암세포를 공격하는 면역세포인 총 CD8+T 세포, 종양 내 CD8+T세포 양이 유의하게 증가됐고, 일라리스 투여군에서는 염증지표 인자들인 C-반응성 단백질(CRP)과 IL-6 수치 개선을 보였다는 점에서 여전히 폐암 환자의 치료에서 역할 가능성이 있다는 입장이다.

  결과   일라리스군 35명, 키트루다군 18명, 병용투여군 35명 등 총 88명 환자 케이스가 등록됐으며, 87명 의 환자에 대해 수술 전 항암 보조요법치료가 시행됐다. 88명 중 일라리스군 3명, 병용투여군 1명 등 4명은 질병 진행으로 수술이 시행되지 않았다.

연구진은 첫 투약 후 4~6주 이내 절개 수술이 계획된 환자들에게 3주 간격으로 각 약물을 200mg씩 2:2:1(일라리스:키트루다:병용투여)로 무작위 배정해 투약했다.

1차 평가지표는 중앙검토에 기반한 MPR로 설정됐으며, 2차 평가지표는 객관적 반응률(ORR, Overall Response rate), 수술 가능성 비율 및 안전성(surgical feasibilityrate, and safety) 등으로 설정됐다.

이번 연구는 1차 평가지표인 MPR 기준을 만족하지 못했다. 연구 결과 MPR은 2.9%(일라리스), 17.1%(병용투여), 11.1% (키트루다), ORR은 각 0%, 8.6%, 11.1%로 나타났다.

이와 함께, 종양관련 대식세포(TAM), CD8+ T세포, 그리고 조절 T세포(Treg) 수치 변화도 탐색적 바이오마커 분석을 통해 평가됐다.

TAM과 Treg의 감소는 일라리스군에서 관찰된 반면, CD8+T세포 증가는 키트루다 군에서 관찰됐다. 종양 미세환경을 개선하는 바이오마커의 조절은 병용 투여군에서 두드러졌다.

 배경 및 의의  타그리소는 이번에 발표된 ADAURA 3상 임상시험에서 종양절제수술
을 받은 초기(1B, 2, 3A) EGFR 변이 비소세포폐암환자의 보조요법으로 위약군 대비 재발 및 사망 위험감소가 입증되면서 해당 질환 수술 후 보조요법의 표준치료로 평가됐다.

  결과   이 연구에 참여한 환자들의 장기 추적관찰(follow-up)을 통해 안전성 프로파일을 평가한 결과, 평균 약물노출 기간은 타그리소 35.8개월, 위약 25.1개월이었으며, 3년 간의 타그리소를 투여한 비율은 337명 중 222명에서 66%였다. 

이상반응은 1년 이내 발현했으며, 1년 이후에 이상반응을 보고한 비율은 타그리소군 1%, 위약군 4%였다. 중대한 이상반응 보고율은 각 22%, 14%, 약제와 관련성있는 중대한 이상반응 보고율은 각 3%, 1%였다.

타그리소군의 이상반응으로 인한 일시적 약제중단, 약제감량, 영구히 약제 중단한 비율은 각 27%, 12%, 13%였으며, 이상반응으로 일시적으로 약제투여를 중단한 경우는 설사(4%), 구내염(3%), 구토(2%)등이었다. 이상반응으로 영구히 약제투여를 중단한 경우는 간질성폐질환(3%), 심장독성(1%), QT연장(1%) 순으로 나타났다.

특히 임상적으로 중요하게 파악하는 간질성폐질환은 9명이 보고됐다. 이상반응이 나타나기까지의 시점(onset time) 중앙값은 84일, 이상반응 지속기간 중앙값은 92
일 이었으며, 일본에서 가장 많은 6명이 보고 됐다.

 배경 및 의의  이 연구는 EGFR 변이 진행성 혹은 전이성 비소세포폐암환자 154명을 대상으로 조직과 혈장에서의 베이스라인 종양유전자, 단백질을 질병 진행시점과 비교해 봤다.

이 연구를 통해, 질병 진행시점에서 저항성 기전을 파악하기 위한 조직과 혈장의 검체분석은 서로 보완적 역할을 가진다는 점을 확인했다. 혈장에서 베이스라인(약물투
여 직전)의 EGFR 변이 검출과 EGFR-TKI 투여 후 변이의 빠른 소실은 환자 예후를 예측하는 중요한 인자이기 때문이다.

  결과   154명의 환자 중 119명의 환자에서 베이스라인 시점에서 조직과 혈장 샘플분석이 가능했다. EGFR 변이 중 주로 암을 유발하는 Ex19del, L858R나 비정형 변이로 인한 조직과 혈장의 일치율은 79%, 76%로 높았으나, 증폭 변이가 있는 EGFR, MET, HER2의 조직과 혈장의 일치율은 30%, 0%, 17%로 상당히 저조했다.

질병 진행시점의 조직과 혈장의 샘플분석이 가능했던 50명의 검체에서 변이별 조직과 혈장의 검출변이 일치율은 변이종류에 따라 유사하게 나타났다.

혈장에서 베이스라인시점에 EGFR 변이가 검출되는 환자 111명의 무진행생존기간(PFS)이 15.7개월로 그렇지 않은 환자 25명의 36.8개월에 비해서 짧았다. 8주 시점의 ctDNA 분석에 서 EGFR 변이가 사라진 환자 94명에서 PFS 중앙값이 19.6개월로, 사라지지 않은 10명 환자보다 좋은 예후를 보였다. 

**다음편에 계속