혈우병은 유전적 변이로 인해 출혈 시 지혈을 도와주는 역할을 하는 혈액응고인자의 결핍에 따른 질환으로, 결핍된 응고인자에 따라 혈우병 A(제8 혈액응고인자 결핍), 혈우병 B(제9 혈액응고인자 결핍)로 분류된다. 2019 한국혈우재단 연례보고서에 따르면 국내에는 2019년 기준 등록된 전체 혈우병 환자 2500여명 중 혈우병 A 환자가 69.6%(1746명)으로 집계됐다. 

혈우병은 VIII인자나 IX인자의 활성도가 대개 평생 같은 수준을 유지하며 출혈이 발생하는 평생 질환이다. 이에 혈우병 치료 효능을 유지하기 위해 △환자 개인 맞춤형 치료, △높은 순응도 유지가 중요하게 고려되고 있다.

2020년 세계혈우연맹(WFH) 가이드라인 개정판에서 중증 혈우병 환자 치료의 예방요법에 있어 '개인 맞춤형 치료' 시행을 권고한 바와 혈우병의 치료 패러다임은 변화하고 있다. 이에 따라 최근 화이자제약 '진타 솔로퓨즈'(성분 모록토코그알파)는 소아 및 성인 혈우병 A환자에서 출혈 빈도 감소를 위한 일상적 예방요법제로 허가가 확대됐다.

히트뉴스는 한국화이자제약 희귀질환사업부 의학부 이지민 리드와의 인터뷰를 통해 일상적 예방 요법으로써 진타 솔로퓨즈의 효과 및 안전성 프로파일을 입증한 임상 데이터를 소개하고, 향후 진타를 활용한 치료 전략과 환경에 대해 전망해 봤다.

 #Chap1. 혈우병 A 치료 스탠다드된 '일성적 예방요법' 
#혈우병A #예방요법 #스탠다드
#개인맞춤 #허가 #용법용량

"혈우병은 혈액 응고 인자가 정상적으로 생성되지 않고 응고 인자 활성도가 낮은 수준을 유지하는 질환이므로, 부족한 혈액 응고 인자를 외부에서 보충해 출혈 예방을 도와야 합니다. 또한 혈액 응고 인자를 보충해주는 치료가 평생 필요하므로, 대부분의 환자들은 일상생활 유지에 어려움을 겪으시죠. 

그 외에도 혈우병 환자들은 혈우병으로 비롯되는 질환들로 인한 고충도 있습니다. 혈우병은 혈액 응고 인자 활성도에 따라 중증도 단계를 나눌 수 있는데, 국내 보고된 대부분의 환자들이 중증 및 중등증 환자들입니다. 중증 혈우병 환자의 경우에는 자발적 출혈이 발생할 수 있고, 관절병증과 같은 합병증도 흔하게 보고됩니다. 자발적 출혈은 건강상에 문제가 될 뿐 아니라 발생 부위에 따라 매우 치명적일 수 있습니다. 또한, 관절병증이 나타나면 환자들은 운동 기능 상실 등으로 인한 삶의 질 저하를 겪게 됩니다."

"우선 자발적 출혈은 여러 부위에서 발생할 수 있습니다. 위장관, 관절 등에 발생할 수 있고 치명적인 부위로 뇌출혈로도 나타날 수 있죠. 육안으로 확인할 수 있는 부위에 출혈이 발생하게 되면 빠른 대처가 가능하지만, 내출혈(Internal bleeding) 혹은 뇌출혈이 발생할 경우 환자들이 출혈을 쉽게 알아차릴 수 없기 때문에 리스크가 높습니다. 

혈우병의 주된 출혈 증상은 근골격계 출혈로, 관절 부위에 출혈이 발생하면 조직 주변에 혈액 등의 물질들이 축적되면서 지속적인 염증을 유발합니다. 염증으로 조직이 붓는 상태가 유지되면, 관절 변형이 나타나고 관절이 뻣뻣해지면서 정상적인 움직임을 수행할 수 없으므로 환자들의 운동 기능이 저하됩니다. 관절 출혈로 인해 연골이 손상되고 관절을 움직일 수 없는 상태가 되는 것을 혈우병성 관절병증이라고 부릅니다."

"기존에는 출혈이 발생했을 때 출혈을 빠르게 억제하는 것이 혈우병의 치료 목표였습니다. 최근에는 출혈이 발생했을 때 뿐만 아니라 환자에게 발생 가능한 출혈을 예방하는 것을 목표로, 계획된 치료요법(Regimen)에 따라 치료제를 지속 투여하는 일상적 예방요법을 권고하고 있습니다.

또 다른 한 가지 키워드는 개인 맞춤형 치료입니다. 모든 환자에게 같은 치료요법을 적용하는 것이 아니라 환자 개인에게 맞는 맞춤형 치료가 진행돼야 한다는 것이죠. 2020년 세계혈우연맹(WFH)에서 발표한 가이드라인 개정판에 따르면, 혈우병 치료에 있어 환자의 출혈 패턴, 관절 상태, 약동학, 환자 선호도를 고려한 '개인 맞춤형 치료'의 시행을 강조하고 있습니다.

최신 혈우병 치료를 간단히 정리하자면 '일상적 예방요법'이 스탠다드가 돼가고 있고, 예방요법 안에서도 '개인 맞춤형 치료' 권장하고 있습니다."

"앞서 말씀드린 가이드라인 및 치료환경 변화에 따라, 혈우병 환자들의 치료 환경을 개선하기 위한 노력들이 이어지고 있습니다. 진타 솔로퓨즈도 최근 허가사항 확대 이전에도 허가사항에 '일상생활 및 수술시 출혈 예방'이 포함돼 있었으나, WFH의 가이드라인 및 치료환경 변화에 발맞춰 일상적 예방요법에 대한 임상적 근거를 토대로 허가를 받고 허가사항을 구체화했죠. 임상적 근거에 따라 용법 용량 등도 구체화됐으며, 데이터를 의료진에게 전달하면서 보다 과학적 근거를 기반으로 예방 요법을 진행할 수 있도록 하는 계기를 마련했습니다."

 #Chap2. 혈우병 A 치료 효능 유지를 돕는 '진타 솔로퓨즈' 
#소아까지 #데이터입증 #유연성
#높은효능 #순응도 #편리성 #듀얼챔버실린지

"이번 허가 사항 확대에 바탕이 된 첫 번째 데이터는 102명의 환자를 대상으로 진행된 임상 시험었습니다. 해당 임상에서는 출혈이 발생했을 때 약을 투여하는 출혈 시 보충요법(on-demand)과 일상적 예방요법(routine prophylaxis) 두 가지 요법의 연간출혈률(ABR)을 비교했습니다. 

결과적으로 만 12세 이상에서 피험자 평균 연간출혈률(ABR)은 보충요법보다 일상적 예방요법에서 88% 낮았으며, 만 12세 미만에서 피험자 평균 ABR은 보충요법 피험자보다 일상적 예방요법에서 97% 낮았습니다. 

일상적 예방요법이 출혈 시 보충요법과 비교해 연간출혈률을 상당한 퍼센티지(percentage)로 낮출 수 있는 것으로 확인되면서, 이번 허가 확대를 뒷받침하는 주요 임상 중 하나가 됐죠. 또한 진타 솔로퓨즈의 일상적 예방요법으로 절반 정도의 환자들이 출혈 발생 없이 안정적인 라이프를 유지할 수 있다는 근거가 됐습니다."

"앞서 설명드린 임상보다 낮은 연령대의 환자를 대상으로 한 임상시험 데이터도 허가 확대를 위해 제출했기 때문입니다. 해당 임상은 두 가지 목표를 가지고 진행됐습니다. 

첫 번째로 이전에 치료를 받은 적이 있는 6세 미만 환자에서 보충요법군과 일상적 예방요법군의 연간출혈률을 비교하고자 했으며, 두 번째로는 이전에 치료를 받은 적이 있는 16세 이하 환자를 대상으로 일상적 예방요법에서 고빈도 투여군(25IU/kg을 2일 1회)과 저빈도 투여군(45IU/kg을 주 2회)의 연간출혈률을 비교하고자 했습니다.

결과적으로, 기존의 용량과 마찬가지로 저빈도 투여에서도 동등한 출혈 감소를 볼 수 있으며, 환자의 상태에 따라 용법에 유연성(flexibility)을 가질 수 있었습니다. 환자들에게 더 넓은 선택의 폭을 제공한다는 점에서 중요한 데이터죠."

"무엇보다도 가장 중요한 강점은 약의 효능입니다. 이번 허가사항 변경으로 성인뿐만 아니라 소아까지 출혈 시 보충요법 및 일상적 예방요법을 탄탄한 과학적 근거를 기반으로 사용할 수 있게 됐다는 점이 진타의 중요한 강점이라고 생각합니다. 

효능 이외에 중요한 요소는 치료 순응도를 높이는 '편리성'입니다. 의료진의 의도대로 치료 효과를 얻기 위해서는 환자들이 의료적 제언에 따라 약을 사용하는 '순응도'를 높여야 하며, 환자들이 약을 제대로 사용하기 위해서는 편리성이 굉장히 중요합니다.

특히 혈우병 치료제는 환자가 평생 동안 투여해야 하므로 환자가 얼마나 편리하게 사용할 수 있는지가 중요하죠. 혈우병의 치료는 일반적으로 투여 지시사항이 복잡하고 많은 시간이 소요되는데, 진타 솔로퓨즈는 프리필드 듀얼챔버 시린지(DCS)로 중앙값 1분 이내(사분수범위(IQR) 27초) 재구성이 가능합니다. 듀얼 챔버 실린지(DCS) 제형 특성상 주사침으로 주사 용수를 뽑아내서 섞는 불편한 과정이나 주사침에 찔리는 위험 등에 노출되지 않고, 짧은 시간 내에 편리하게 제조해 바로 투여할 수 있어 '편리성'이라는 차별점을 갖고 있습니다."

 #Chap3. 혈우병 A 치료 전망 및 '진타 솔로퓨즈'의 목표 
#혈장제제 #유전자재조합 #퀀텀점프
#레드케어 #HEAD-US #연구개발

"혈우병 치료제의 진화 과정을 살펴보면, 기존의 혈장 제제에서부터 유전자 재조합 제제로 치료제가 변화해왔습니다. 혈우병 치료제는 계속적으로 투여해야 하기 때문에, 최근 시장에서는 유전자 재조합 제제 중에서도 투여 횟수를 얼마나 줄일 수 있는 지가 중요한 요소죠. 이에 반감기를 연장하고, 투여 방식에 변화를 주는 등 여러 가지 제제들이 개발되고 있습니다. 

하지만 머지 않아 혈우병 시장이 퀀텀 점프(Quantum jump)하는 획기적인 변화가 나타날 것이라고 생각합니다. 현재 혈우병 치료법이 부족한 혈액 응고 인자를 일시적으로 보충하는 치료를 평생 진행하는 방식이라면, 최근에는 혈우병을 일으키는 유전적 요인 자체를 교정하는 치료법을 개발하는 추세입니다. 

근본적인 유전적 치료로 환자가 평생 동안 치료제를 투여해야 되는 번거로움 없이, 정상적인 사람들과 동등하게 활동적인 삶을 유지할 수 있도록 돕는 치료제들이 개발되고 있는 것입니다. 이러한 연구들이 잘 진행되고 개발이 가속화된다면 환자들과 환자 가족들에게 반가운 소식이 되지 않을까 생각합니다."

"진타는 역사가 비교적 오래된 치료제이다 보니 새로운 적응증(Indication)을 위한 대규모 임상 시험을 진행하기 보다는, 각 나라의 연구자들에 의해서 리얼 월드(real world)에서의 약의 효과를 확인하는 연구들이 진행되고 있습니다."

"네, 진타 솔로퓨즈는 주 2~3회 투약에 대한 번거로움이 있을 뿐만 아니라, 정맥 주사로 환자가 직접 투약해야 합니다. 이에, 화이자는 간호사가 직접 방문해 환자분들한테 자가주사에 대한 방법과 질환에 대한 정보를 제공하는 자가 주사 교육 프로그램인 '레드케어'를 운영하고 있습니다. 또한 초음파를 통해 관절 등의 손상을 조기에 발견하고 적절하게 치료를 받을 수 있도록 하는 HEAD-US 프로그램도 글로벌 의료진들과 함께 서포트하고 있죠."

"화이자는 진타를 비롯해 혈우병 치료제에 대한 넓은 포트폴리오를 가지고, 세계혈우연맹 가이드라인 등에서 제시하는 치료 트렌드에 맞춰 과학적 근거(evidence)를 의료진분들께 제공할 수 있도록 연구개발을 지속하고 있습니다. 

앞서 말씀 드렸지만, 혈우병은 평생 질환이고 매번 주사해야 되는 불편함과 두려움을 가지고 있으며 일반인과 같은 정상적인 활동을 하기 굉장히 어렵습니다. 이에, 화이자는 혈우병 환자들이 정상인과 같은 삶을 유지할 수 있도록 치료제를 개발하고, 환자들이 겪는 어려움과 미충족 의료 수요(Unmet needs)를 파악해 도움될 수 있도록 힘쓰고 있습니다. 

'레드케어'와 같은 환자 지원 프로그램 등 환자들이 필요로 하는 부분을 끊임 없이 고민하며 궁극적으로 삶의 질을 개선할 수 있도록 앞으로도 다양한 노력을 이어나갈 것입니다."

한국화이자제약 혈우병 A 치료제 진타 솔로퓨즈 프리필드주(성분 모록토코그알파) (혈액응고인자VIII, 유전자재조합)는 지난 2014년 3월 허가받아 현재까지 사용되고 있다.

효능효과는 허가변경에 따라 현재는 소아 및 성인 혈우병 A(선천성 VIII 인자 결핍증)환자에서 △출혈 시 보충요법(on-demand) 및 출혈 억제 △수술 전후 관리 △출혈 빈도 감소를 위한 일상적 예방요법 등이다.

용량용법은 투여용량과 투여기간은 VIII인자 결핍정도, 출혈 부위 및 정도, 환자의 임상적 상태에 따라 결정되며 환자의 임상적 상태에 따라 용량 조절이 필요하다.

이번 허가 확대로 성인과 청소년(만12세 이상) 대상 고정용량으로 '30 ± 5 IU/kg을 주 3회' 예방적으로 투여했던 허가사항에서 권장 시작용량으로 '30 IU/kg을 주 3회' 예방적으로 투여하도록 변경됐다. 12세 미만의 소아를 대상으로는 권장 시작용량 '25 IU/kg을 2일에 1번' 투여하는 것을 권장하는 내용이 추가됐다.