유전자 치료제의 몇 가지 성공 사례는 이 분야가 갖고 있는 잠재력이 현실화되고 있음을 의미한다. 동시에 이러한 성공사례는 유전자 치료제 개발에서 앞으로 일어날 수 있는 기회에 대한 견해를 제공하고 있다. 수많은 실패와 좌절을 겪은 후, 유전자 요법은 신경근 장애에서 암, 실명에 이르기까지 다양한 질병들을 치료하고 있다. 이러한 치료법 중 일부는 질병 완화에 효과적인 것으로 입증되었지만 높은 가격과 기타 접근성 문제가 있다. 예를 들어 환자들은 자신의 질병에 대한 유전자 치료제가 있고 비용 ($400,000에서 $200만 사이)을 감당할 수 있거나 그 비용을 감당할 수 있는 보험 회사가 있더라도 치료법을 제공하는 몇 개의 대학 병원 센터로 이동하는 것이 쉽지 않을 수 있다.

유전자 치료를 이용하여 환자를 완전히 치료하는 것은 분명히 큰 성공을 거둘 것이지만 현재까지 기술의 완성도 측면에서 다양한 질병을 치료하는데 있어 한계성이 있는 점도 인식할 필요성이 있다. 그러나 그 효능에서는 제한적이지만 뒤셴 근이영양증 (Duchenne muscular dystrophy) 환자를 대상으로 한 임상의 성공은 여전히 유전자 치료제의 잠재성을 반영하고 있다.

새로운 지식과 꾸준한 기술의 발전 덕분에 과학자들은 이제 점점 더 다양한 분야로 유전자 치료의 적용범위를 확대해 가고 있다. 그 중 유전자 치료제의 유망한 네 가지 분야를 우선 소개함으로써 성공적인 유전자 치료제의 요소들을 살펴보고 그 잠재성을 평가하고자 한다.

일부 아기는 한때 불가피하게 실명에 이르게 하는 망막 질환으로 인해 심각한 시력 상실을 안고 태어난다. 오늘날 그들 중 일부는 현재 펜실베니아 대학의 안과 의사이며 부부 과학자인 Jean Bennett와 Albert Maguire가 만든 유전자 요법의 혜택을 볼 수 있다. 두 사람이 1991년 처음 망막 질환 연구를 시작했을 때 시력 상실과 실명을 유발하는 것으로 알려진 유전자는 하나도 알려진 것이 없었다. 1993년에 연구자들은 하나의 잠재적인 표적 유전자인 RPE65 가 실명과 관계되어 있다는 단서를 찾아냈다. 7년 후 Bennett와 Maguire는 심각한 시력 상실을 가진 3마리의 개에서 이 유전자를 표적으로 하는 치료법을 테스트했다. 인간에서 개의 시력 상실과 가장 잘 일치하는 유전 상태는 Leber congenital amaurosis(LCA)이다. LCA는 눈 뒤쪽에 있는 빛에 민감한 세포 층인 망막이 광자와 충돌할 때 적절하게 반응하거나 뇌에 신호를 보내는 것을 방해한다. 이 상태는 통제할 수 없는 눈 떨림(nystagmus, 안진)을 일으키고, 동공이 빛에 반응하지 못하게 하며, 일반적으로 40세까지 완전한 실명을 초래할 수 있다. 과학자들은 이 질병을 망막 발달 및 기능과 관련된 27개 유전자 중 하나의 돌연변이 또는 결핍과 연관시켰다. 또한 당시 유전자 치료법은 없는 실정이었다.

RPE65의 돌연변이는 유전성 망막 이영양증 (retinal dystrophy)의 원인 중 하나일 뿐이지만 Bennett와 Maguire가 조치를 취할 수 있는 타깃이었다. 과학자들은 무해한 아데노 관련 바이러스(AAV)를 사용하여 망막 세포를 찾아 건강한 버전의 유전자를 삽입하도록 프로그래밍한 다음 망막 바로 아래 환자의 눈에 주입했다. 2017년 일련의 임상 시험을 거친 후 FDA는 LCA 2형 및 망막의 광수용체에 영향을 미치는 안과 질환인 다른 선천성 색소성 망막염 (retinitis pigmentosa)을 포함하여 돌연변이된 RPE65 유전자로 인한 유전성 망막 이영양증의 치료를 위해 voretigene neparvovec-rzyl(Luxturna로 판매됨)의 사용을 승인했다. Luxturna는 신체 ​​내부의 표적 세포에 전달되는 FDA에 의해 승인된 최초의 생체 내 유전자 요법이었다. 이전에 승인된 생체 외 요법은 신체에서 수집한 샘플의 표적 세포에 유전 물질을 전달한 다음 다시 주입하는 방식이었다.

Luxturna를 만드는 회사인 Spark Therapeutics는 전 세계적으로 약 6000명의 사람들과 미국에서 1000~2000명 사이의 사람들이 치료를 받을 수 있다고 추정하고 있다. 이런 환자들의 수는 Luxturna가 희귀 질환 치료제 개발을 장려하기 위해 FDA가 사용하는 지정된 "희귀 약물 (orphan drug) "지위를 부여 받았을 정도로 소수이다. 또한 비용은 매우 고가이다. 이 치료법의 가격은 주사 당 약 42만5000달러 또는 양쪽 눈에 거의 100만 달러이다. 이런 비용에도 불구하고 Maguire박사는 "미국에서 지불 능력이 없어 치료를 받지 못한 사람을 아직 본 적이 없습니다." 라고 언급했다.

치료를 받은 사람들은 상당한 개선을 보였다. 명확하게 볼 수 없었던 환자들은 종종 매우 빠르게 시력을 회복했다. 일부는 주사 후 처음으로 별을 볼 수 있다고 보고했다.

효과가 얼마나 오래 지속되는지는 확실하지 않지만 2017년에 발표된 후속 데이터에 따르면 3상 시험에서 Luxturna로 치료받은 20명의 환자 모두가 3년 후에도 개선된 시력을 유지한 것으로 나타났다. 현재 검토를 받고 있는 29명의 환자를 대상으로 한 5년 간의 추적 조사에서도 유사한 성공적인 결과를 보였고 Bennett박사는 "이 사람들은 이제 꿈도 꾸지 못했던 일을 할 수 있고, 더 독립적이고 삶을 즐깁니다." 라고 말했다.

유전자 요법은 암치료에도 진출했다. Chimeric antigen receptor (CAR) T 세포 요법으로 알려진 접근 방식은 암 돌연변이가 있는 세포를 인식하고 표적화하도록 환자의 면역 세포를 프로그래밍함으로써 작동한다. 국립 암 연구소(National Cancer Institute)의 외과 과장인 Steven Rosenberg박사는 치료법 개발을 도왔고 림프종 치료에 대한 2010년 연구에서 첫 번째 성공적인 결과를 발표했다.

"그 환자는 가슴과 배에 엄청난 양의 암이 있었고 그 암이 완전히 사라졌으며 11년 동안 유지되었다” 고 Rosenberg박사는 말했다. CAR T 세포 요법은 병원체에 대한 1차 방어선 역할을 하는 T 세포라고 하는 백혈구를 활용한다. 이 접근 방식은 환자 자신의 T 세포를 사용하여 암세포를 인지하는 수용체를 발현시켜 제거하는 것이다. 일단 환자에게 다시 주입되면 암세포를 인식하고 공격할 수 있는 능력이 있는 변형된 T 세포가 증식하고 암을 제거한 후 암재발에 대한 경계 상태를 유지하는 것이다.

2016년에 펜실베니아 대학의 연구원들은 가장 흔한 소아암들 중 하나인 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL)에 대해 Tisagenlecleucel 라는 CAR T 세포 치료 결과를 보고했다. ALL 환자의 경우 골수 세포의 DNA 돌연변이로 인해 대량의 림프모구 또는 미발달 백혈구가 생성되어 혈류에 축적되고 질병은 빠르게 진행된다. 성인은 치료 가능성이 낮고 진단 후 5년 이상 생존하는 경우는 절반 미만이다.

ALL를 치료할 때 CAR T 세포는 매우 효율적이다. 하나의 변형된 T 세포는 10만개나 되는 종양 세포를 죽일 수 있다. University of Pennsylvania 연구에서 tisagenlecleucel로 치료받은 52명의 ALL 환자들 중 29명이 지속적인 관해 상태가 유지되었다. 이 연구 결과를 바탕으로 FDA는 ALL 치료제(Novartis에서 Kymriah로 생산)를 승인했고, 이듬해 FDA는 미만성 거대 B 세포 림프종 (diffuse large B cell lymphoma)에 대한 사용을 승인했다. 1회 시술 비용은 47만5000 달러 이상이다.

CAR T 세포 요법에 위험이 없는 것은 아니다. 증세는 덜 심각한 경우 가벼운 독감 유사 증상에서 다기관 부전 및 심지어 사망에 이르기까지 다양하고 위험한 염증 반응인 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS)을 비롯한 심각한 부작용을 유발할 수 있다. CRS는 CAR T 요법에만 국한되지 않는다. 과학자들은 1990년대에 장기 이식에 사용되는 항체 요법의 부작용으로 이를 처음 관찰했다. 오늘날, 새로운 약물과 축적된 지식 덕분에 의사들은 CRS를 유발하지 않고 치료를 진행할 수 있는 방법들을 잘 활용하고 있다. Rosenberg박사는 "우리는 부작용이 발생하는 즉시 대처하는 방법을 알고 있으며 CRS으로 인한 심각한 질병과 사망은 초기부터 크게 감소했습니다."라고 말했다.

2020년까지 Kymriah로 치료받은 모든 환자의 관해율은 약 85%였다. 절반 이상이 1년 후에도 재발하지 않았다. 노바티스는 효과가 얼마나 오래 지속되는지 관찰하기 위해 15년 동안 치료를 받은 모든 환자의 결과를 추적할 계획이다.

유전자 치료 분야에 새롭게 등장한 것 중 하나는 CRISPR이라는 시스템이다. 이 방법을 사용한 생체 내 유전자 편집은 2020년 노벨 화학상을 공동 수상했던 Jennifer Doudna와 Emmanuelle Charpentier가 2012년에 발견한 이후 가장 유망한 유전자 치료법들 중 하나가 되었다.

겸상적혈구병(sickle cell disease)과 베타 지중해빈혈(beta thalassemia)이라고 하는 밀접하게 관련된 장애를 치료하기 위한 유전자 편집을 이용한 소규모 임상 시험의 첫 번째 결과가 2021년 6월에 발표되었다. 겸상적혈구병은 전 세계적으로 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치며 건강한 세포보다 더 끈적끈적하고 더 단단한 초승달 모양의 적혈구를 생성하여 빈혈을 유도하고 생명을 위협할 수 있다. 수백만 명에게 더 영향을 미치는 베타 지중해빈혈은 다른 돌연변이로 인해 신체에서 산소를 운반하는 철분이 풍부한 단백질인 적혈구의 헤모글로빈이 덜 생성될 때 발생한다. 치료법으로서 골수 이식은 일치하는 기증자를 찾을 수 있는 사람들에게 제공할 수 있지만, 그렇지 않으면 이 두 질병에 대한 치료는 주로 수혈과 관련 합병증을 치료하기 위한 약물들이 사용된다.

겸상적혈구병과 베타 지중해빈혈은 모두 유전이 가능한 단일 유전자 돌연변이로 인해 발생하므로 유전자 편집 요법의 좋은 후보가 된다. 이 방법인 CRISPR-Cas9는 박테리아의 DNA 서열(정규 간격으로 배치된 짧은 palindromic repeats또는 CRISPR)과 CRISPR-associated enzyme (Cas)를 사용하여 환자의 게놈을 편집한다. CRISPR 시퀀스는 특정 상태의 원인이 되는 DNA 서열을 찾아 식별하는 RNA로 전사된다. Cas9과 함께 포장되면 전사된 RNA가 표적 서열을 찾고 Cas9는 이를 DNA에서 잘라내어 문제가 있는 유전자를 복구하거나 비활성화한다.

Vertex Pharmaceuticals와 CRISPR Therapeutics는 2021년 6월에 CRISPR-Cas9 기반 요법인 CTX001로 치료한 베타 지중해빈혈 및 겸상적혈구 환자에 대한 임상 시험의 미공개 결과를 발표했다. 두 경우 모두 치료는 표적 유전자를 차단하지 않고 대신 건강한 태아의 헤모글로빈 생산을 촉진하는 유전자를 전달하는 방식이다. 이 유전자는 일반적으로 출생 직후 꺼진다. 베타 지중해빈혈 환자 15명이 CTX001로 치료를 받았다. 3개월 이후 15명 모두 헤모글로빈 수치가 빠르게 개선되었으며 더 이상 수혈이 필요하지 않았다. 중증 겸상적혈구병을 앓고 있는 7명의 사람들이 동일한 치료를 받았는데, 이들 모두는 증가된 헤모글로빈 수치를 보였고 최소 3개월 동안 심한 통증이 없었다고 보고했다. 1년이 지난 후에도 이러한 개선은 베타 지중해빈혈 환자 5명과 겸상 적혈구 2명에게서 지속되었다. 임상 시험이 진행 중이며 환자가 계속 등록되고 있는 상황이다. Vertex 대변인은 총 45명의 환자를 등록했고 이르면 2022년에 미국 승인을 신청할 수 있기를 희망한다고 말했다.

척수성 근위축증(Spinal muscular atrophy, SMA)은 운동 뉴런(근육 운동을 제어하고 척수를 근육 및 기관에 연결하는 신경)이 퇴화되고 기능 장애를 일으키며 사망하는 신경퇴행성 질환이다. 일반적으로 SMA는 어린 유아에서 진단된다. 근본적인 원인은 운동 뉴런을 만들고 유지하는 데 관여하는 단백질의 생산을 억제하는 유전적 돌연변이다.

4가지 유형의 SMA는 중증도에 따라 순위가 매겨지며 사람의 세포가 여전히 생산할 수 있는 운동 뉴런 단백질의 양과 관련이 있다. 가장 심한 경우 또는 I형의 경우 호흡, 앉기 및 삼키는 것과 같은 가장 기본적인 기능조차도 극도로 어려운 것으로 알려져 있다. 타입 I SMA로 진단된 영아는 지금까지 기록에 따르면 1년내 사망률이 90% 로 알려져 있다.

Cold Spring Harbor Laboratory의 생화학자인 Adrian Krainer는 1999년 National Institutes of Health 워크숍에 참석했을 때 SMA에 처음 관심을 갖게 되었다. 당시 Krainer는 RNA 돌연변이가 스플라이싱 (Splicing)이라는 과정을 방해할 때 어떻게 암과 유전 질환을 유발하는지를 조사하고 있었다. 그리고 연구원들은 스플라이싱 프로세스의 결함이 SMA의 근본적인 원인일 수 있다고 가정했다. RNA가 DNA 에서 전사되면 단백질 생산을 개시하기 전에 편집되거나 메신저 RNA(mRNA)로 "접합"되어야 한다. 이런 과정에서 일부 시퀀스가 ​​잘려지고(인트론) 남아 있는 시퀀스(엑손)가 함께 연결된다.

Krainer는 SMA와 관련된 결함과 그가 연구해 온 메커니즘 중 하나, 즉 RNA 스플라이싱 중에 중요한 엑손이 우발적으로 손실될 때 발생하는 실수 사이에 유사점이 있음을 깨닫았다. 즉 SMA를 가진 사람들은 SMN1이라고 하는 이러한 중요한 유전자 서열 중 하나가 누락되었다. Krainer는 "이 엑손이 건너뛰는 이유를 알아낼 수 있고 이에 대한 해결책을 찾을 수 있다면 아마도 모든 [SMA] 환자에게 도움이 될 것"이라고 가정했다. 그와 그의 동료들이 시도한 솔루션인 안티센스 요법은 합성 뉴클레오티드의 단일 가닥을 사용하여 신체의 세포에 직접 전달하는 것이다. SMA의 경우 또 다른 접근법은 일반적으로 소량의 누락된 운동 뉴런 단백질을 생성하는 다른 운동 뉴런 유전자인 SMN2의 발현을 유도하여 더 많이 생성하고 SMN1기능을 효과적으로 대체하는 것이다. 이런 접근 방식을 테스트하기 위한 첫 번째 임상 시험은 2010년에 시작되었으며 2016년에 FDA는 nusinersen(Spinraza로 판매)을 승인했다. 이 치료제는 세포 게놈에 통합되지 않기 때문에 단백질 생산을 유지하기 위해 4개월마다 투여해야 한다. 그리고 이 약물은 매우 고가이다. 단일 Spinraza 치료 비용은 첫해에 75만 달러 그 이후에는 매년 37만5000 달러다.

2016년부터 전 세계적으로 1만명 이상의 사람들이 치료를 받았다. Spinraza가 완전히 정상적인 운동 기능을 회복할 수는 없지만(단일 운동 뉴런 유전자는 이를 위한 충분한 단백질을 생성할 수 없음) 4가지 유형의 SMA 중 하나를 가진 어린이가 더 길고 활동적인 삶을 사는 데 도움이 될 수 있다. 많은 경우에 Spinraza는 환자의 운동 기능을 개선하여 심한 경우에도 환자가 스스로 호흡하고 삼키고 똑바로 앉을 수 있다. Krainer는 "가장 놀라운 결과는 출생 직후 치료를 받는 환자에서 신생아 선별 검사를 통해 유전 진단을 받았을 때" 라고 말했다. 즉, 실제로 이러한 접근법은 질병의 발병을 예방할 수 있고 더 나아가 몇 년 동안 그리고 평생에 걸쳐 질병 완치가 가능한 것임을 시사하고 있다.

2022년 1분기에, 미국에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 새로운 CAR T 세포 치료제 승인을 포함하여 EU와 영국에서 혈우병 B를 치료하기 위한 AAV5 유전자 요법의 승인 신청이 마무리되었다. 또한 RNA 요법은 호주와 한국에서 코로나바이러스를 치료하기 위해 승인되었다.

이번 분기에 새로 시작된 유전자 요법 임상 시험의 25%가 비종양 질환에 대한 것이었으며, 2021년 4분기 35%와 비교할 때 10% 정도 감소되었다. 유전자변형 세포치료제를 제외한 유전자 치료제 개발에서 종양 및 희귀질환 분야는 계속해서 최상위 타겟 영역이다. CAR-T 세포 요법은 계속해서 파이프라인에서 우위를 선점하고 있고 유전자 변형 세포 요법들 중 49% 를 차지하고 있다. 2021년 4분기와 유사하게 CAR T 세포 치료제의 98%가 암 적응증에 대해 개발 중이다. 2022년 1분기에는 작년에 체결된 거래 중 가장 낮은 분기 합계를 기록하여 2021년 1분기부터 26% 감소했다. 얼라이언스 규모는 변동이 없었고 자금 조달은 감소 추세를 보였다. 스타업들의 자금은 5억 780만 달러로 감소한 반면 시드 또는 시리즈 A 파이낸싱을 투자를 받은 회사의 수는 15개에 머물렀다.

흥미롭게도 바이오 투자의 불황속에서도 전반적인 유전자 치료제 개발은 계속 확장되고 있다. 예를 들어 유전자 치료 파이프라인은 2021년 1분기 이후 16% 증가했다. 또한 전임상에서 사전 등록 단계까지의 개발파이프라인에는 3579개의 유전자 치료 요법이 있다 (그림). 특히 RNA 를 기반으로 한 약물은 급성장을 하고 있다. 바이오의 투자가 감소되는 현상을 반영할 때 이러한 유전자 치료제 개발의 증가는 매우 이례적이라 할 수 있다. 이런 현상은 다양한 요소들로 설명이 가능하겠지만 다른 분야와는 구별되는 유전자 치료제가 갖고 있는 두가지 특징을 고려하여 부분적으로 설명할 수 있다.

첫째, 유전자들과 질병 관계가 잘 정의되어 있는 경우 상대적으로 빠른 시간 내에 치료제 개발이 가능하다. 즉 mRNA 백신 개발에서도 경험했듯이 유전자 치료제는 소위 ‘Fast Drug’ 이라는 새로운 개념을 적용할 수 있는 약물 개발분야로 인식되고 있다.

둘째, 대부분의 바이오 약물은 우리 몸에서 발현되는 전체 단백질들 중 1/3에 해당하는 세포밖으로 분비되는 단백질들이나 세포막 단백질들을 타깃하는 반면 유전자 치료제는 전체 단백질들 중 2/3를 차지하는 세포 안쪽에 있는 대부분의 단백질들까지 타깃 할 수 있다. 즉 세포에서 발현되는 전체 단백질들을 타깃으로 확장할 수 있다는 점은 신약 개발에서 유전자 치료제가 효과적인 약물로 개발될 가능성이 높다는 기대감을 주는 주요한 요소로 인식된다. 따라서 유전자 치료제 개발은 향후 전개될 치열한 신약 개발에서 성공적인 약물로 이어질 수 있는 전략적 선택지로 충분한 개연성을 갖고 있는 것이다.