지현배 박사의 샌디에이고 통신 [12]

 차세대 유전자 치료제의 물결 ③ 

유전자 치료가 직면한 문제를 해결하기 위해 학술 연구실, 신생 기업 및 기존 기업은 수많은 혁신적인 솔루션을 생성하고 있다 (그림 3). 각각은 유전자 치료 제품의 특정 구성 요소(예: 바이러스 캡시드) 또는 개발 프로세스의 일부(예: 제조)에 중점을 두고 있다. 그러나 이러한 혁신은 종종 바이러스 벡터 유전자 치료의 가능성을 실현하기 위한 여러 경로를 규명하고 여러 핵심 과제를 해결하는데 기여한다. 유전자 치료제 문제를 해결하기 위해 주목해야 할 5가지 핵심 트렌드를 기술하고자 한다.

 

 

다양한 각도에서 유전자 치료 문제를 해결하는 혁신적인 솔루션

1. 향상된 캡시드

바이러스 캡시드는 바이러스 벡터 유전자 치료의 중요한 구성 요소이다. 바이러스 캡시드는 어떤 세포가 표적이 되는지, 세포 진입의 효율성, 유전자 치료가 면역계에 의해 탐지되고 제거될 확률을 결정한다. 또한 캡시드는 제조 공정 중 바이러스 벡터의 안정성에 크게 영향을 미치며 보관 및 유통 요구 사항에 영향을 미칠 수 있다.

시판 제품에 사용되는 것을 포함하여 오늘날 가장 널리 사용되는 캡시드는 자연적으로 발생하는 바이러스에서 파생된 것이다. 그들은 세포 타입의 특이성이 적고 세포 진입 효율이 보통 수준이며 인간에서 이미 존재하는 바이러스에 대한 면역 수준이 비교적 높은 것을 포함하는 특징들은 캡시드가 최적화되지 않은 상태임을 보여주고 있다. 이미 존재하는 바이러스에 대한 면역 문제를 해결하기 위해 많은 자산들은 다른 종에서 발견되는 바이러스의 캡시드를 사용한다.

예를 들어, 여러 AAV 벡터 유전자 요법에 사용되는 AAV8 및 AAVrh74 캡시드는 원숭이에서 분리된 AAV 혈청형에서 파생되었으며 개발된 일부 COVID-19 백신에서 사용된 캡시드는 침팬지와 고릴라의 아데노바이러스 혈청형을 사용했다. 이 접근 방식은 기존 면역의 문제를 제한할 수 있지만 대체로 특이성 또는 효율성에 대해서는 명확하게 밝혀져 있지 않다. 특히 다양한 아데노바이러스가 인간이 아닌 다른 종을 감염시키도록 진화했다는 점을 고려한다면 이 접근법의 타당성은 분명하지 않다.

점차적으로 약물 개발자들은 실험실에서 캡시드를 조작하고 있으며 앞에서 언급한 문제를 극복하기 위해 선택할 수 있는 캡시드로 눈을 돌리고 있다 (그림 4). 이러한 조작된 캡시드는 수백만 개의 변이 캡시드에서 원하는 기능을 갖고 있는 변이를 찾기 위해 스크리닝되고 반복적으로 정제되는 대규모 스크리닝 연구를 통해 개발되고 있다. 캡시드 공학 플랫폼(대부분이 학술 연구소에서 분사되어 회사를 설립)은 극저온 전자 현미경(cryo-EM) 및 인공 지능과 같은 고급 기술을 활용하여 개발되고 있다.

 

 

캡시드 특성을 개선하면 여러 가지 즉각적인 이점을 얻을 수 있다. 예를 들어, 캡시드의 세포 타입 특이성이 2배 증가하면 필요한 전체 바이러스 용량이 2배 감소하여 안전성과 비용이 향상될 수 있다. 대부분의 조작된 캡시드가 아직 전임상 개발 단계에 있기 때문에 캡시드 공학의 진정한 영향력을 결정하기에는 아직 너무 이르다. 그러나 회사의 초기 보고서에 따르면 여러 속성에서 5~10배 개선된 캡시드가 곧 임상에 들어갈 수 있을 것으로 전망된다.

2. 향상된 벡터

캡시드와 마찬가지로 바이러스 벡터 자체의 DNA 서열은 유전자 치료 성능의 여러 측면에 영향을 미치지만 벡터를 조작하는 것이 종종 훨씬 쉽고 저렴하며 빠를 수 있다. 따라서 벡터 엔지니어링은 유전자 치료 연구 개발의 초점이 되고 있다. 벡터 엔지니어링은 AAV가 큰 DNA 조각을 포장할 수 없기 때문에 AAV 벡터보다 아데노바이러스 (adenovirus)및 렌티바이러스 (lentivirus) 벡터가 더 쉬운 경우가 많다. 그러나 혁신적인 벡터 요소는 AAV 벡터 디자인에도 나타나기 시작했다.

벡터 엔지니어링은 바이러스 벡터의 면역원성을 감소시키고 이식 유전자 발현을 개선하는 중요한 두 가지 목표를 갖고 있다. 이 두 가지 목표를 모두 달성하기 위한 한 가지 전략은 강력한 발현을 위해 이식유전자를 최적화하면서 면역원성 서열 모티프를 제거하기 위해 벡터 서열의 변이를 선택하는 코돈(codon)의 최적화이다. 코돈 최적화를 통해 달성된 벡터 서열의 미묘한 변화는 발현 수준을 증가시키고 아마도 수년 동안 발현 기간을 연장하는 것과 같은 큰 효과를 가질 수 있다.

유전자 발현은 조절 요소를 벡터 서열로 조작하여 추가로 프로그래밍할 수 있다. 일부 조절 요소는 특정 세포 유형 또는 조직(이상적으로는 질병 유발 세포)에서만 선별적으로 이식유전자 발현을 활성화하여 잠재적으로 독성 발현을 방지하는 역할을 한다. 이러한 세포 유형 또는 조직 특이적 조절 요소(예: 프로모터 및 인핸서)를 디자인하는 방법은 바이러스 벡터 유전자 요법에서 비교적 일반화되었다. 제어 기능을 추가하기 위해 일부 바이러스 벡터 유전자 치료법은 특정 세포(예: 면역 반응을 촉진하는 세포)에서 발현을 감소시키는 microRNA 표적 부위와 같은 조절 요소도 포함하고 있다.

마지막으로 좀더 도전적인 목표는 유도성 벡터를 엔지니어링하는 것이며, 여기서 도입유전자 발현은 경구로 투여되는 저분자 약물과 같은 추가 신호를 사용하여 제어할 수 있다. 이를 통해 임상의는 유전자 요법이 시행된 후 유전자의 발현을 켜거나 끄거나 함으로 개인화된 치료 과정을 제공할 수 있다.

3. 새로운 유형의 유전자 치료제

바이러스 벡터 유전자 요법에 의해 전달되는 물질은 일반적으로 환자에서 질병 유발 유전자를 대체하는 데 사용되는 정상 유전자이다. 그러나 DNA에 암호화될 수 있는 모든 치료제는 이론적으로 바이러스 벡터에 의해 전달될 수 있다. 연구원과 약물 개발자들은 조절 RNA(예: short hairpin RNA[shRNA]), 벡터화된 항체 및 유전자 편집용 기질을 포함하여 단독으로 또는 때로는 조합하여 치료적 가치가 있는 다른 유형의 분자를 전달하기 위해 이러한 유연성을 활발히 활용하고 있다.

유전자 편집은 오래 지속되고 생리학적으로 적절한 유전자의 발현을 유도할 수 있는 잠재적 해결방안이다. 특정 유형의 돌연변이로 인한 질병이 있는 환자의 경우 유전자 편집을 통해 환자 자신의 유전자 사본의 기능과 발현을 복원하는 것이 대체 유전자를 디자인하고 전달하는 것보다 더 간단하고 영구적일 수 있다.

4. 제조공정 개선

초기 유전자 치료제의 제조 프로세스는 학술 연구실에서 시작되었으며 소규모 실험실의 연구에 중점을 두었다. 이러한 프로세스는 중간 규모 또는 대규모 생산이나 전신 요법 전달에 최적화되지 않은 것이다. 유전자 요법이 초희귀 질병의 치료를 넘어선 분야로 확장되기 시작하면서 해결해야 할 많은 문제 중 하나는 제조 과정에서 생성되는 유전자를 갖고 있지 않은 텅빈 캡시드의 존재이다. 활성 유전자가 없는 이러한 빈 캡시드는 더 높은 용량이 필요한 상황을 만들 수 있고 따라서 더 강한 면역 반응을 자극할 수 있다.

제조 시 비어 있는 캡시드 대 전체 캡시드의 비율을 줄이기 위해 두 가지 접근 방식이 개발되고 있다. 즉, 특정 속성(예: 전하 및 분자량)에 따라 비어 있는 캡시드에서 유전자를 갖고 있는 캡시드를 분리하는 개선된 방법의 개발 및 유전자를 갖고 있는 캡시드를 좀더 효율적으로 포장하는 엔지니어링 세포주 개발이 주요한 연구 분야이다.

5. 개선된 전처리 및 조건적 요법

캡시드와 벡터를 조작하는 것 외에도, 바이러스 벡터 유전자 요법에 대한 면역계의 감지를 줄이기 위한 방안으로 면역억제제와 함께 투여하는 것이 포함되었다. 기존 항체와 향후 재투여를 방해할 수 있는 새로 생성된 항체 모두 치료의 효능을 낮추는 중화 항체의 기능을 줄이기 위해 이러한 여러 조건적 요법이 현재 테스트되고 있다. 현재 거의 모든 바이러스 벡터 유전자 요법은 바이러스 벡터에 대한 잠재적인 면역 반응을 억제하기 위해 스테로이드를 사용한다. 그러나 스테로이드 치료의 유형, 복용량 및 시기는 매우 다양하다.

일부 임상 시험에서는 기억 B 세포의 생성을 줄이기 위해 리툭시맙을 사용하는 것과 같이 보다 표적화된 면역 억제 방법을 실험하고 있다. 중화 항체의 존재를 직접적으로 줄이기 위해 동물 모델에서 훨씬 더 다양한 접근 방식이 테스트되고 있다.

여기에는 면역글로불린 G(IgG)를 절단하는 효소의 사용, 유전자 요법에 특이적인 중화 항체를 제거하기 위한 혈장교환법, 심지어 CRISPR 기반 중화 항체 생성 억제가 포함된다. 이러한 접근 방식은 기존 면역이 있는 환자를 포함시킴으로 치료에 적격한 환자들의 범위를 확장할 수 있다. 더욱이, 이러한 접근법을 통해 환자는 동일한 벡터 구조를 사용하여 동일하거나 다른 요법 치료를 다중 용량으로 치료를 받을 수 있다.

 

향후 전망

바이러스 벡터 유전자 치료법은 또 다른 변곡점에 있다. 희귀 질환 및 백신 치료의 초기 성공은 이 치료법의 잠재력을 입증한 반면, 단일클론 항체가 지난 20년 동안 겪었던 방식과 같이 이 치료법을 널리 사용하기 위한 도전들은 점점 더 명확히 인식되고 있다. 그럼에도 불구하고 학계, 생명공학, 제약, 계약 개발 및 제조 조직 전반에 걸쳐 진행되고 있는 다양하고 혁신적인 연구는 바이러스 벡터 유전자 치료법의 개발이 활발하게 진행되고 있음을 보여주고 있다.

앞서 설명한 것처럼 각각의 핵심 과제를 해결하기 위해 다양한 솔루션이 등장하고 있다. 이러한 접근 방식의 다양성과 유전자 치료의 복합성으로 인해 단일 접근 방식으로는 한계성이 존재한다. 이러한 상황은 유전자 치료법이 지속적으로 개선되는 급속한 혁신 주기를 통해 기존 제품을 뛰어넘는 새로운 기회를 제공될 수 있음을 의미하고 있다. 현재 다른 분야에서 진행되고 있는 빠른 혁신 속도와 비교해 볼 때 AAV 벡터 기반 전달이 선도적인 기술이 되었음에도 불구하고 몇 가지 두드러진 한계로 인해 다른 유전자 전달 기술이 등장할 수 있는 가능성이 열려 있는 실정이다.

바이러스 벡터 플랫폼의 개발자들은 현재 플랫폼 및 자산을 넘어 다음 혁신 기술 개발 영역들을 지속적으로 살펴봐야 한다. 여기에는 더 광범위한 문제를 극복하는 데 도움이 되는 직접적인 투자나 플랫폼 업그레이드를 위한 핵심 기술 구매 또는 라이선스가 포함될 수 있다. 실제로, 여러 개의 새로운 생명공학 회사가 유전자 치료제 개발자를 위한 서비스로 이 기사에서 기술된 한가지 이상의 과제를 해결하기 위해 출범했다. 이러한 발전에 뒤처지지 않으려면 모든 면에서 과학 및 기술 발전에 대한 엄격한 모니터링이 필요하다. 그러나 초기 단계에서 모든 잠재적 솔루션과 혁신자에게 배팅을 하는 것은 어렵기 때문에 유전자 치료 리더는 신중하게 투자해야 한다.

마지막으로 기술적 문제로 인해 유전자 요법의 범위가 희귀 질환에 대한 치료법으로 제한되고 있다는 점에서 이미 시장을 선점하고 있는 초기 개발 업체들에 비해 후발 개발 업체들은 단기에서 중기적으로 개선된 기술로도 성공하기 어렵게 될 수 있다. 따라서 유전자 요법 개발에 관련된 기업의 리더들은 광범위한 인구 질병에 대한 치료법 개발과 장기적으로 바이러스 벡터 유전자 요법의 완전한 가능성을 열어주는 혁신적인 기술을 채택할 수 있는 유연성을 유지하는 동시에 현재 프로그램을 가속화함으로써 신중한 균형을 유지해야 하는 것이다.

치료 시장은 급성장하고 있고 항체를 포함한 단백질 치료제와 같이 잠재성을 갖고 있는 분야임에는 분명하다. 그러나 바이러스 벡터가 이러한 요법의 잠재성을 극대화하는 결정적인 요소가 될지는 좀더 지켜보아야 할 것으로 전망된다. 즉 앞서 기술한바와 같이 현재 바이러스 벡터들과 연관된 문제들을 해결하는 여러 혁신적인 기술들이 통합적으로 연결될 때 비로서 그 가능성을 좀더 확신을 갖고 예측할 수 있을 것이다. 이러한 점은 바이오 약물 개발에서 게임 체인저가 되기 위해 피할 수 없는 숙명과도 같은 도전인 것이다.

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