CM은 원료의약품의 해외의존도를 낮추는 돌파구가 될 것이다. 국내 원료의약품의 해외의존도가 갈수록 높아지게 된 주요 원인은 원가경쟁력이 떨어졌기 때문이다. 국내 GMP 제조처에서 제조했을 때 제조원가는 중국 제조처보다 2~3배 높다. 똑 같은 배치타입의 제조방법으로는 중국 제조처의 제조원가를 따라갈 수 없다.

국내 보험약가 변동과 해외 원료의약품 시장가격에 따라 원료의약품의 가격이 조정되는 상황에 원료의약품 제조업체들도 원가경쟁력 향상을 위한 지속적인 노력을 하고 있다.

예를 들어 소요원료의 가격인하, 수율 향상, 원자재 투여량 감축, 용매 절감, 반응시간 단축, 인력 감소, 후처리 절차 생략 등등 다양한 공법개선으로 원가경쟁력을 확보하고 있다. 하지만 이런 노력은 장기간에 걸쳐 이루어져야 소정의 성과를 거둘 수 있고 원료의약품 제품이 시장에서 살아남아야 그동안 들였던 피나는 노력들이 가치가 있게 되는 것이다. 그리고 그 노력하는 기간에도 국내시장에서는 물론 해외시장에서도 중국, 인도 등 제조처의 원료의약품보다 품질, 가격, 납기, 안정한 공급능력 등 면에서 월등해야 한다.

CM은 제조공법으로 기존의 배치타입과 비교해 수율 향상, 원자재 투여량 감축, 용매 절감, 반응시간 단축, 인력 감소, 후처리 절차 생략 등 우수한 장점을 가지고 있다. 물론 CM공법을 제조현장에 도입하려면 기초연구부터 공정확립, 장비구축 등 시간, 인력, 자금 투자가 필요하다. 아마 이 부분이 기존의 원료의약품 업체들이 섣불리 CM공법을 도입하지 못하는 주요원인일 수 있다.

CM이 제조공법이다보니 많은 글로벌 제약사들은 실제 CM을 도입해 제조하더라도 공식적인 데이터를 공개하지 않는 것이 대부분이다. 단 확실한 건 미국, 유럽, 일본 등 나라들에서 CM을 이용하여 원료의 약품을 제조하는 사례는 점점 늘어나고 있다는 것이다. 즉 출발물질(중간체)은 중국이나 인도에서 수입하고 원료의약품은 자국에서 제조하는 방향으로 끌어가고 있는 것이다. CM공법으로 제조한 경험이 축적됨에 따라 품질과 가격면에서 월등한 의약품을 제조할 수 있는 건 분명하다. 그에 따라 완제의약품 수출도 기대할 수 있게 된다.

이미 글로벌제약사들은 신약 허가자료에 원료의약품의 CM공법까지 포함하여 신청하고 있고 머지 않은 미래에 이 신약들의 완제의약품 대량수출도 염두에 두고 있다. 최근에 필자는 'CM에서의 인공지능 활용'이라는 제목의 온라인 세미나에 참석했었다. 인공지능과 머신러닝을 이용하여 CM공정을 개발하고 제조과정에서 모듈화, 디지털화 시스템 구축을 연구하는 발표회였다. 네 명의 연자가 발표했는데 공통점은 모두 글로벌제약회사가 연구자금을 투입하여 진행되는 연구였다는 것이다. 즉 글로벌제약회사들은 이미 그동안 CM 제조경험을 바탕으로 머신러닝과 인공지능을 도입하여 CM의 자동화를 구현하려고 하는 것이다. 만약 CM의 자동화가 현실화되면 원료의약품의 품질과 가격경쟁력은 믿어도 되겠다.

CM도입은 단순히 한 제품의 가격경쟁력을 향상하려고 단기간 투자하여 효과를 볼 수 있는 과제가 아니다. 기존의 배치공법이 원료의약품 산업에 기여한 것만큼 그 기초와 배경을 뿌리채로 흔들어 놓을 수 있는 경험축적이 필요하다. 필자는 국내의 정밀화 학, 화학공학, 석유화학, 의약품산업 등에서 많은 경험과 선진기술을 융합적으로 이용하게 되면 충분히 미국, 유럽, 일본 등 글로 벌제약회사들에서 CM공법을 이용하여 원료의약품을 제조해 온 그 차이를 따라잡을 수 있다고 본다.

이것이 현재로는 유일하게 원료의약품의 해외의존도를 낮추는 돌파구가 될 것이다.

CM은 비상사태에서 원료의약품의 원활한 공급을 확보한다. 코로나 사태가 터지면서 원료의약품의 공급도 많은 문제가 생겼 다. 물론 그동안 확보되었던 재고도 있었고 업계의 발빠른 움직임도 있었기 때문에 의 약품대란은 없었지만 글로벌 원료공급처인 중국과 인도에 문제가 생기지 않는다는 보 장은 누구도 할 수 없는 상황이고 코로나사 태를 통해 원료공급문제는 언제든 생길 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.

각 나라들에서도 발 빠르게 움직이고 있다. 미국은 연방정부의 필수 의약품과 장비의 미국산 구매를 의무화하는 행정명령을 내렸고, 사노피는 유럽에 항생제 제조라인 을 증설하여 제조능력을 확대하고 있으며, 노바티스 제네릭 사업부문인 산도스는 10년을 투자하여 페니실린 원료의약품의 원가경쟁력과 대량 제조능력을 확보한다고 선포했다. 일본은 순차적으로 주요 의약품 의 공급라인을 국내로 전향한다고 발표했고, 인도는 최근에 대형 API 제조단지 3개를 허가하여 건설에 들어갔다.

원료의약품은 양곡과는 달리 유효기간 이 지나면 폐기해야 한다. 즉 비상용으로 많 이 보관할 수 없는 제품이다. 그러므로 코로나사태에서 국내 마스크 제조회사들 덕분에 팬데믹 확산을 억제할 수 있었던 것처럼, 또 다른 예상치못한 팬데믹을 대비하 기 위해선 자국의 원료의약품 특히 감염병치료제의 원료의약품은 자국생산을 준비하여 원활한 공급을 확보해야 한다. 이 부분에서도 품질과 가격 경쟁력을 확보할 수 있는 CM공법을 이용하여 감염병 치료제의 원료의약품의 자국생산을 확보하는 것이 필요하다.

CM은 원료의약품의 주도권을 회복하는 최적의 수단이다. 원료의약품 제조공정에 CM공법을 도입해 국내시장은 물론 글로벌 시장에서 경쟁력을 갖추는 것은 불가능한 것이 아니다. 품질, 가격, 안정한 공급능력 등을 동시에 확보하여 CM제조기지로 거듭 날 수 있는 것이다.

중국이나 인도에서 기존의 배치 제조공법으로 품질이나 문서로 주도권을 잡겠다고 많은 노력을 하고 있을 때, CM공정 방법으로 원료의약품의 주도권을 선점할 수 있다. 연속적인 제조공정은 석유화학이나 화공분야에서 많이 사용하고 있는 방법이나 의약품 합성공정에서는 '연속' 개념을 도입 한지 얼마 안 된다. 배치와 로트로 구분하여 제조 안정성을 검증하는 기존의 배치타입의 제조방식이 아닌 '연속'적인 제조공법은 배치제조에 익숙한 현장에서 받아들이기가 쉽지 않다. 중국과 인도의 업체들도 마찬가지이다. 즉 국내 업체들의 CM공법 도입사례가 적지만 CM을 도입하지 않은 나라들과는 동일한 출발선에 있다고 본다. 하지만 한국은 이미 석유화학, 화학공학, 정밀화학 등 분야에서 많은 경험과 선진기술을 축적 하고 있어 CM공법을 도입하여 경험을 축적하고 시장에 진출하는데 속도가 빠를 수 있다. 그에 따라 보다 선진화되고 경쟁력있는 CM공법으로 문서와 품질 경쟁력은 물론 가격경쟁력까지 확보할 수 있다.
 

 CM과 PAT(Process analytical technology 공정분석기술) 
 
이 내용은
1.'PAT for Continuous API Manu- facturing Progresses,' Pharmaceutical Technology 41(4) 2017.
2.'Process Analytical Technology: Meeting FDA's Aspirational Guidance In Continuous Manufacturing' Pharma- ceutical Online(Guest Column) July 9, 2018 By John D. Orr, Ph.D. and George L. Reid, III, Ph.D.를 인용해 정리했다. 

2004년, 미국 FDA는 주요공정에서 품질 및 제품속성 제어를 위해, 실시간 테스트를 통한 측정과 제어의 공정분석기술 (PAT) 가이드라인을 야심차게 발표했다.

17년 동안, FDA의 가이드라인에 따라 많은 제약회사들에서는 기존 배치공정에 PAT기술과 시스템을 도입하여 제품의 품 질을 분석 및 제어하고 품질과 수율을 개선 하기 위해 지속적인 노력을 해왔다. 배치공 정에서는 하나의 공정이 끝나는 시점에 제 품을 분리하고 제조공정에 따라 테스트 포 인트와 허용범위를 확정하고 최종 테스트 를 거쳐 제품의 품질을 확인하고 제어한다.
 
이를 테스트를 통한 품질제어라고 하다. 이에 따라 QbD(Quality by Design) 접근 방식도 ICH(International Conference on Har- monization) 가이드라인 문서 (Q8–Q11) 가이드라인에 맞추어 공정을 이해하고 품 질제어 공정을 도입하게 되는 것이다.

제약 산업에서 PAT기술 사용을 촉구한 기술은 바로 CM이다. FDA는 제약산업과 허가지원 등에서 CM을 적극 추천하고 있 다.1 2 3 4

API 제조공정에 CM을 도입하는 것은 제약산업에서 플랜트 최소화 및 친환경공정 도입, 비용 절감, 보다 일관되고 안정된 품질로 제품을 제조하도록 공정을 개선하는 데 엄청난 도움을 주고 있다. CM을 도입하는 데는, 융합적인 공정기술과 제품 지식 그리고 실시간으로 공정조건을 제어할 수 있는 기술이 필요하다. 따라서 연구, 개발, 제조 전반과정에 온라인으로 모니터링하기 위한 효과적인 PAT 기술도입은 필수이다.

PAT는 분석기기, 정보학, 데이터 모델링 을 통해 공정 데이터를 수집하고 처리하는 것이 기본이다. 따라서 분석기기 제조업체와 S/W업체들은 실험실 공정개발용 PAT 툴박스를 개발하는데 많은 공을 들여 실시간으로 공정을 분석하고 조정하고 제어하는 분석기기 시스템을 개발해냈다. 하지만 실제 제조현장에서 PAT기술을 이용한 실험실 제조공정을 공장 제조공정으로 전환하는데 더 큰 필요성을 요구하고 있다.

CM에서는 원재료를 투입하고 제품이 제조 변화되는 전 과정에서 실시간으로 품질을 제어하고 계량하여 지속적이고 반복적으로 제품을 제조한다. PAT는 현장에서 중요한 공정 포인트에 분석 기술을 도입하여 CM이 공정을 실시간으로 측정하게 된다.

CM에서 PAT 기술 도입초기에는 물리적인 데이터(압력, 온도, 유속 등)를 실시간으로 모니터링하여 제조과정의 화학적 메커니즘에 주는 영향을 분석하고 조정하여 공정을 개선하는데 사용되었고 공정 불순물 제거를 포함하여 공정에 대한 전반적인 제어 전략을 지원하는 데 초점을 맞추었다. 보다 더 정교하게 불순물을 제어하기 위해 HPLC-UV, HPLC-MS를 사용하게 되었고, 더 높은 감도와 분리능을 위해 UPLC 또는 초고압 LC (UHPLC)도 이미 광범위하게 도 입하게 되었다. CM 공정개선과 제조 모니 터링에 사용되는 다른 분석기기들은 FT- IR, FT-NMR, Raman, NIR, UV, RI 및 형광 분광기기가 있다. 단일 실험에서 수집할 수 있는 데이터가 많을수록 공정 개발 모델이 더 효율적이다. 전자센서의 발전은 제조 공정 제어와 데이터 수집을 통해 머신러닝 및 AI기술 도입에 큰 기여를 하고 있다. 

예를 들어, pH, 용존 산소 모니터링, 탁도, 점도, 전도도 등 정밀센서는 비침습방법으로 실시간 온라인 모니터링이 가능하게 했고 예전의 아날로그 신호를 디지털신호로 전환하여 실험 및 제조 데이터의 디지털화가 가능하게 했다. 이는 획기적인 머신러닝과 향후 공정개발에서의 AI 기술도입이 가능 하게 했고 최근 3~4년간 CM공정개발에서 인공지능기술발전은 괄목할 정도이다.

CM에 PAT를 도입했다고 하여 모든 공정상의 문제를 해결하는데 확실한 도움을 완벽하게 줄 수 있는 것이 아니다. 여기에는 아직 해결해야 할 문제점들이 남아있다.

1. CM은 본질적으로 전통적인 제조공정의 많은 중간 분리지점을 제거하게 된다. 이러한 분리점이 없으면 무기물 등이 후속공 정에 유입될 수 있다. CM에서는 연속 추출 작업을 통해 무기물을 제거하게 된다. 하지만 무기물이 완전히 제거된 여부를 검증할 수 있는 실시간 모니터링 분석기술은 아직 완벽하지 않다.

2. 배치 방식이든 CM이든 PAT기술을 공 정에 접목하는 것이 중요하다. CM의경우 경미한 설정을 다룰 때엔 문제가 없지만 온 라인 프로브를 장착하였을 때 공정의 흐름을 방해할 수 있으며 유동부피, 혼합효과 등에 긍정 혹은 부정적인 영향을 줄 수 있다.

3. 샘플링 시스템 개선이 필요하다. 자동 샘플링 시스템은 온라인 HPLC, HPLC-MS 또는 온라인 GC와 같은 민감한 PAT 기술에 필수적이다. 샘플링이 필요한 다양한 공정을 위해 서로 다른 샘플링기술이 조합되어 사용될 수밖에 없다. 

예를 들어, 공정에서 부유 고체 또는 침전물이 생성됨에 따라 자동화 샘플링 장치와 튜브가 막힐 수 있는 점, 과포화 용액의 샘플링, 고체오염을 방지 하기 위해 제조공정 온도에서 희석이 필요 한 경우, FT-IR, Raman, FBRM(집중빔 반 사율 측정)과 같은 광학기술의 경우 공정과 관련된 광학프로브의 장착 위치와 방향 등 어려움이 있을 수 있다.

4. PAT 데이터를 공정개선에 도움이 되는 의미 있는 데이터정보로 변환하는 것 또 한 중요한 과제이다. 2차원 데이터(압력, 온 도, 유속)를 제공하는 간단한 센서와 분산 제어 시스템(DCS)은 쉽게 통합할 수 있지만 다차원 데이터(HPLC, HPLC-MS, FTIR, Raman 등)는 DCS에 통합하기가 어렵다.

PAT는 CM의 선택사항이 아니다. 정보를 수집하고 제품을 제조하기 위한 효과적인 관리 전략을 수립하는데 필수이다. CM에 대한 관심이 증가함에 따라 PAT 장비 제조 업체가 기존기술의 분석능력을 높이기 위해 사양개선, 실시간 측정을 위한 벤치장비 업그레이드, 추가개선 등 세 가지 방향으로 기술발전을 도모하고 있고 이는 CM의 발전에 유리한 환경을 조성하고 있다. 

분석기기를 CM에 통합하기 위한 강력한 공정 인터페이스를 개발하고 공정 모니터링 및 제어를 위해 복잡한 분석데이터를 DCS 시스템에 연결하는 방법을 개발 또는 개선하려고 많은 엔지니어 전문가들이 노력을 기하고 있다. 공정 엔지니어링 및 분석 기술의 문제가 해결됨에 따라 DCS, 공정 히스토리 수집방안, 공정 제어모델에서 PAT 데이터 를 활용하여 전반 공정제어 전략을 개발할 수 있어야 한다.

PAT를 기반으로 한 제어전략 개발 외에도 온라인 데이터모니터링이 가능하고 공정데이터가 지속적으로 축적가능한 환경은 궁극적으로 Real-Time Release Testing (RTRT)이 가능하게 도움을 주게 된다. 물리적, 화학적 데이터를 수학적으로 분석하여 사용하는 기업은 품질 보증 및 제조 효율성 향상(사이클 타임, 재고 감소 등)을 통해 RTRT의 이점을 얻을 수 있다.

최종적으로 공정개발과정에서 우리는 설계된 기술을 cGMP 제조 시설로 쉽게 이전하고 규제요구에 맞추어 컴퓨터 시스템, PAT, 샘플링 시스템을 완전히 검증하고 지속적이고 안정적으로 작동되도록 설계하여 개선하는 것이 가장 이상적이다.