CM(Continuous manufacturing, 연속제조)이란 Flow Chemistry(연속흐름공정)이라고도 하며 중단 없이 연속적으로 원료를 공 급 및 제거하여 제품을 제조하는 방식으로 의약품 제조에서 CM이란, 통합된 연속공정 으로 실시간 모니터링을 통해 전체 공정의 제어 및 품질이 보증되는 제조방식을 말한다. 

국내 원료산업계에도 CM에 관해 인지 하고 있지만, 다품종 소량생산 체제인 국내 현실에는 맞지 않는다면서도 단일 성분의 대량생산에는 효율적이라는 입장이다. CM 이 국내 원료의약품산업을 일으켜세울 유 일한 대안은 아니지만 세계적 트렌드변화 에 맞춰 새로운 길을 모색해 볼 수 있다는 점에서 못본 척 할 수 만은 없는 상황이다.

굴뚝산업에 해당하는 원료의약품 산업 특성상 선진국일수록 고가의 오리지널 원료는 자국에서 생산하더라도 저가의 제네릭 원료는 중국, 인도 등을 통해 공급을 받고 있다. 이는 시장의 속성에 따라 공급망이 형성된 것으로 중국, 인도 보다 환경규제가 엄격하고 가격경쟁력이 없는 제네릭원료를 미국에서 만드는 것은 비현실적이기 때문 이다. 제네릭 원료 중심인 우리나라가 중국, 인도와 경쟁하면서 자급률을 높이기 위해 노력하고 있다면 미국은 오리지날 원료 중 심으로 생산하고 제네릭 원료는 중국, 인도 에서 생산하는 공급망을 시장의 선택으로 받아들이고 있는 것이다.

그런데, 미국이 코로나19 상황으로 공급망 재편의 필요성이 대두되면서 제네릭 의 약품원료의 공급망도 재편하려는 움직임을 보이고 있다. 미국은 트럼프 행정부 시절 의약품 제조를 해외에서 미국으로의 리턴을 추진하기 위해 2020년 7월, AMPAC Fine Chemincals 등과 3억5000만달러의 구매 계약을 체결했다. 미국 정부는 계약체결의 배경으로 제네릭 의약품과 API 생산의 중국과 인도 의존 심화현상을 타개하는 차원에서 전통적인 제약 제조의 배치별 생산이 아닌 CM(연속제조, Continuous Manufac- turing) 공정 적용을 공급사 선정 이유의 하나로 발표했으며 더 높은 수율과 더 적은 폐기물, 더 저렴한 의약품 공급을 기대한다 고 밝혔다.

API(API, Active Pharmaceutical Intermediates)로 완제의약품을 만드는 과정은 화합물 원료를 투입해 복잡한 구조의 의약중간체(PI, Pharmaceutical Intermediates)를 거쳐 API를 합성하고 이를 가지고 완제의약품을 만드는 순서로 진행된다. API 산업은 완제의약품에 준하는 허가 및 등록 요구 등 규제사항이 많고 GMP, DMF가 적용됨에 따라 규제기관이 시설내역, 불순물, 잔류용매, 공정관리, 포장 재질, 안정성시험자료 등 제조와 품질 관리 전반의 적정성을 평가해 기준에 적합해야 한다. 타 산업에 비해 생산효율성이 낮으며, 합성방법의 복잡도·난이도가 증가하는 추세이고 제품생명력이 짧아 신제품·신합성 방법에 대한 지속적 연구가 필요하다.

이에 따라 API산업에서 경쟁력을 갖추기 위해서는 친환경적 시설 및 공정, 작업자안전을 보장할 수 있는 제조플랫폼 구축할 수 있는 능력이 필요하며, 환경규제 준수 및 비용절감을 위해 용매 감소, 폐기물 최소화 및 회수 기술이 필요하다. 또한 최근 이슈가 되고 있는 위해 유연물질 발생을 방지할 수 있는 공정개발능력의 중요성이 커지고 있다. API에 따라 기체, 액체, 고체가 함유된 수소화 반응이 포함된 공정의 경우 스파크 로 인한 폭발우려 등 매우 위험하기 때문에 독립건물을 사용하도록 하고 100 kg이상의 batch는 용인되지 않는다.

CM(Continuous Manufacturing)은 연속적으로 원료물질을 투입하여 공정을 끊지 않고 진행하여 제품을 제조하는 공정방식이다. 이 개념은 용광로에서 선철 생산과 관련해 1700년대에 처음 고안되었으며 설비를 수년간 중단없이 가동 될 수 있도록 발전했다. 이후 자동차, 식음료, 정유, 화학, 펄프 및 제지, 전자, 금속 제련, 제강 및 폐수 처리 산업을 포함한 다양한 산업에서 사용됐다. 

특히 석유정제, 화학물질, 식품, 자동 차 등 일부 산업에서는 거의 한 세기 동안 더 빠르고 경제적인 생산을 위해 여러 생산 단계를 통합하는 고도로 자동화된 생산 기 술인 CM을 성공적으로 채택하고 입증해 오면서 표준이 되었다.

 Batch vs. CM 

제약 산업은 거의 배치 제조 기술에 의존해 왔다. 이 전통적인 프로세스는 단계적으로 시작하고 중지하는 방식으로 수행된다. 각 단계에는 중간 공정검사가 있다. 공정검사를 위해 채취한 검체는 품질부서로 보내지고 진행중인 작업의 대부분은 품질이 확인될 때까지 보류된다. 이러한 '보류 시간'이 합산되어 제조주기가 길어지며 배치는 순차적으로 다음 단계로 이동하므로 다음 공정을 시작하기 전에 이전 공정을 완전히 완료해야 한다.

반면 CM은 원료가 폐쇄된 시스템에 지속적으로 공급되고 시스템 내에서 물리적 및 화학적 조작과 같은 다양한 공정 단계를 거치는 프로세스이다. 이 시스템은 실시간 모니터링을 제공하는 최신 공정 제어 및 모니 터링을 기반으로 한다.

배치 프로세스는 낮은 설치 비용과 손쉬운 조정 등 설비 및 제조에 있어서 장점이 있으며 업계가 규제 요구 사항을 준수하는 데 도움이 되지만 각 단계 사이의 일시 중지로 인해 생산 시간이 크게 증가하고 비효율 및 인적 오류에 노출될 수 있다.

반면 CM은 원료가 폐쇄된 시스템에 지속적으로 공급되고 시스템 내에서 물리적 및 화학적 조작과 같은 다양한 공정 단계를 거치는 프로세스이다.

이 시스템은 실시간 모니터링을 제공하는 최신 공정 제어 및 모니터링을 기반으로 한다. CM은 제조시간을 상당히 절약할 수 있으며 인적 오류 가능성을 줄일 수 있다. 또한 CM은 배치방식보다 더 빠르고 장기간 실행될 수 있기 때문에 약물 부족 문제를 해결할 수 있다. CM은 물리적 공간이 더 적게 필요하고 인력과 운영 비용을 줄일 수 있다. CM은 전체 제조 흐름을 완전히 통합된 단일 흐름으로 결합하고, 이러한 '끊이지 않고 계속되는' 생산은 제조 시간을 몇 달에서 며칠로 단축 할 수 있다.

또한, CM은 필요에 따라 더 많고 적은 양의 약물을 처리 할 수 있어 제조업체가 수요 변화에 신속하게 대응할 수 있도록 도와 줄 수 있어 변화하는 시장에보다 신속하게 대응할 수 있다. 한편, 배치 크기를 더 작게 만들 수 있다는 것은 배치에서 결함이 감지될 때 낭비를 줄일 수 있는 이점이 있음을 의미한다. CM의 이점을 수치적으로 나타낸 조사도 있는 데 제조 비용 감소 (15~30%), 인력 감소(50~70%), 제품 편차 감소(50%), 설치 면적 감소(50% 감소), 전력 소비 감소 (40%) 등의 효과가 있다고 한다.

제약 산업에서 CM은 널리 사용되진 않았지만 새로운 것도 아니다. 컴퓨팅(Roll-er compaction), 타정(Compression), 압출 (Extrusion), 캡슐충전(Capsule filling)과 같은 공정은 본질적으로 CM의 한 공정 단계로 볼 수 있다. 그러나, 연속공정에 대한 지속적인 품질 보증이 되지 않고 Batch 제 조 방식으로 운영되어 CM이라 할 수 없었다.

최근 몇 년 동안 지속적인 제조는 바이오 의약품 산업에서도 인기를 얻고 있으며 특히 생물학적 제제의 경우 상류 관류를 통한 연속 제조는 이미 잘 확립 된 분야이며, 지금까지 이 접근법을 기반으로 제조된 20 개 이상의 생물학적 제제가 FDA의 승인을 받았다는 사실로 알 수 있다.

의약품 선진국의 제약산업에서 CM으로 본격적인 전환을 모색한 것은 10여년이 채 되지 않았지만 상당한 성과를 거두고 있는 데, 이는 제약 생산에 사용되는 복잡한 제조 기술을 수용 할 수 있을 만큼 성숙한 연속공정 기술 및 장비(연속 유동 반응기, CSTR (연속 교반 탱크 반응기) 및 마이크로 반응기, 연속 과립기, 연속 코팅기, 연속 혼합 기 등)과 센서와 분석 기술의 발전으로 품질 관리를 인라인으로 가져올 수있을 만큼 발전된 실시간 공정검사 기술 및 장비(연 속 크로마토 그래피 장비, 공정 분석 기술 (PAT))에 힘입은 바 크다. 그리고 규제 및 경제 환경은 제조업체가 혁신을 추구하도 록 장려했다.

이 결과 2016 년에 미국 Vertex Phar- ma-ceuticals의 Orkambi는 생산 라인에서 CM을 도입해 FDA로부터 승인받은 최초의 제조업체가 되었다. 또한 2019년 4월 Johnson & Johnson Services, Inc.의 사업 부인 Janssen Pharmaceuticals는 API 개발을 위한 CM방식으로 전환했다.

Vertex의 Orkambi를 CM방식으로 계약 생산하는 미국 Hovine사는 직접 압축, 건식 과립화 또는 습식 방식으로 정제를 연속 생산할 수 있으며, 혼합, 습식 및 건식 과립화, 유동층 건조, 타정 및 코팅 작업을 CM으로 생산한다. 또한, CM 제어전략으로 다중 계층 제어 시스템을 운영하면서 공정의 여러 지점에서 PAT(Process Analytical Technologies)를 적용하고, RTRt(실시간 출시 테스트) 등을 통해 추적성 및 품질을 관리하고 있다. Hovine사의 CM 프로세스 개발은 상업용 공급과 동일한 규모로 이루 어지며 QbD(Quality-by-Design) 접근 방 식을 따르고 있다. 

PAT 및 고급 제어 시스 템을 사용하면 원하는 품질 속성과 공정 매 개 변수 및 원료 속성 간의 관계를 더 잘 이 해하는 데 사용할 수 있는 의미있는 데이터가 생성될 수 있고 따라서 더 풍부한 디자인 공간을 얻을 수 있다. 또한, 적절한 다변량 데이터 분석 절차와 데이터 지원 통계 및 기 계론적 모델링을 통해 프로세스 입력(원료 속성, 프로세스 매개 변수)과 프로세스 출력 (중요한 품질 속성) 간의 관계를 쉽게 설정 할 수 있어서 결과적으로 프로세스 및 제품 품질 일관성에 대한 명확한 증거의 결과로 QbD 파일링이 간소화 될 수 있다.

역사적으로 대부분의 의약품 활성성분 (API)은 배치 기반 공정을 통해 제조되었다. 중간체 합성단계를 거쳐 완성품인 API를 제조하는 공정은 규모에 따라 다단계, 다중 용기, 긴 절차를 거친다. 소규모로 얻은 프로세스 지식은 시판 규모 생산을 위해 기술이전과 Scale up 과정을 거쳐야 한다.

그러나 최근 제조 기술과 지원 공정 분석 기술(PAT)의 발전으로 제약 업계는 배치 제조를 더 빠르고 효율적인 연속 제조 공정으로 대체하는 방안을 고려하게 되었다. CM은 공정의 개입이나 중단을 최소화하면서 지속적이고 자동화된 방식으로 다양한 제조 단계를 거치게 된다. CM 프로세스 처리량은 일반적으로 표준 배치 프로세스보다 적지만 CM은 연중 무휴 24 시간 운영 할 수 있으며 장기간 운영하여 규모의 확대 필요를 줄이면서 수 키로그램에서 수 톤까지 유사한 용량을 달성할 수 있다.

특히, 공정안전성 측면에서 큰 장점을 가지고 있는 데 폭발위험성이 높아 대규모로 진행하고 어려운 수소화반응의 경우 CM은 캐비넷 사이즈에서 연 100톤 이상의 수 소화 반응이 가능하고, 안정적인 Impurity profile 관리를 통한 위해 유연물질을 최소 화할 수 있는 장점을 가지고 있다.

미국과 유럽, 일본은 이미 API제조 플랫 폼으로 CM을 이용하여 impurity profile을 매우 개선시킨 API를 만들어 기존 원료의 약품 시장을 잠식하고 있다.

CM이 품질 관리의 많은 기본 원칙, 특히 배치를 구성하는 요소와 특히 프로세스 시작 및 종료 시에 배치의 품질을 제어하는 방법은 다르다. 예를 들어, 배치 제조에서 API는 제품을 생산한 장비(반응기 등)의 크기에 따라 본질적으로 정의된다. 그렇지만 CM은 배치크기는 미리 정의된 시간 간격 (타임 스탬프), 생산된 API의 양 또는 사용된 투입 재료의 양으로 정의될 수 있다. 이에 따라 CM에 사용되는 과학적 방법론이 테스트 빈도, 기준이하 제품 식별 및 제거, 제품 추적성 등에 있어 배치방식과 본질적 으로 다를 수 있다.

API 선진국은 석유화학 및 화학공학의 CM 경험을 바탕으로 21세기 초부터 제약 산업에 적용하였는데, 초기에는 유럽/미국/일본을 중심으로 Micro-flow reactor 를 개발하기 시작하여 2006년 Micro-flow system을 출시하고 2011년부터 CM을 실제 대량생산에 적용하였다. 미국 FDA, 일본 
PMDA, 유럽 EMA는 CM 전문팀을 구성하여 정보공유 등을 통해 제약업계의 CM 적용을 지원했다.

2014년에는 FDA, EMA, PMDA와 글로벌 제약회사, 학계가 모여 CM 심포지엄을 개최하였고, 2014년에는 품질 분야 미래 의제로서 CM에 대한 ICH 가이드라인을 제정하자는 공감대가 형성되었고 2016년에는 Quality risk management와 Control strategy, Pro- cess monitoring and control, QbD, PAT 등을 논의하여 CM의 QbD적 접근방법과 PAT 등 첨단기술 활용을 강조했다.

2018년 ICH는 일본 고베에서 CM 지원을 위한 가이드라인인 ICH Q13 시작을 공식 발표하였고 2021년 10월에는 그 윤곽이 나올 것으로 예상된다.

최근 글로벌 제약산업을 중심으로 품질 향상, 생산성향상, Scale-up 연구 불필요 등의 다양한 장점을 가진 CM이 확대되는 추세이며 품질향상을 위한 QbD에서 더 발전하여 제조 효율과 품질을 동시에 높일 수 있는 CM이 이슈로 부각되고 있다.

 

Lawrence Yu 박사(FDA)

"지난 50여년간 계속된 Batch 제조는 제품이 만들어지기까지 여러 번의 중단과 개시 단계가 끼어있어 비효율적이고 지연이 잦지만, CM은 생산기간을 기존 한 달에서 단 하루로 단축시키는 등 빠르고 저렴하며 품질 측면에서도 각 단계 사이에 실수가 일어날수 있는 틈이 없기 때문에 안전하다."

"연속생산은 제약사가 수요에 훨씬 빠르게 반응해 약물 부족을 방지할 수 있을 것으로 기대되며, 제조비용 절감을 통해 소비자에게 더욱 저렴하게 약품을 공급할 가능성도 있다."

CM에 대한 FDA의 입장

FDA의 CM 가이드라인 초안은 CM 채택을 장려하기 위해 글로벌 규제 당국과의 노력을 지원하는 것을 목표로 한다. 전 세계적으로 목표를 더욱 발전시키기 위해 FDA는 또한 인간 사용을 위한 의약품에 대한 기술 요구 사항의 국제조화회의(ICH)와 함께 CM에 대한 지침을 개발할 것을 제안 했다. 

이 제안은 ICH에 의해 수락되었으며 2021년까지 지침을 완성하는 것을 목표로 하고 있다. FDA는 조화된 지침이 여러 지역에서 CM 프로세스를 사용하여 제조된 제품에 대한 승인을 획득할 수 있는 브랜드 및 제네릭 의약품 산업의 능력을 향상시키는 데 도움이 될 것이라고 믿고 있다. 또한 FDA는 대통령의 2020년 예산의 일부로 CM 발전을 지원하기 위해 추가 자금을 요청했다. 제약 산업은 주로 비용과 규제 문제로 인해 CM과 같은 현대 기술의 채택이 느려졌다. FDA는 보다 깨끗하고 유연하며 보다 효율적인 CM 기능을 위해 현재의 제조 관행이 포기됨에 따라 향후 25년 내에 제조가 변경될 것으로 예상하고 있다. 

FDA는 산업에 대한 두려움을 완화하고 이 흥미진진한 새로운 시대로의 전환을 지원하기 위해 자원과 집행 재량에 전념하고 있다. CM은 의약품 개발 및 생산에 있어 큰 진전을 약속한다. FDA가 문서화 된 규제 프로세스를 개발하기 위해 노력함에 따라 얼리 어답터는 생산 라인에 혁신적인 기술을 구현하고 이 새로운 생산 기술을 최대한 활용하고 절차를 간소화하기 위해 노력하면서 FDA에 신속하게 고려를 요청하고 있다.

 미국 

미국 FDA는 2015년 자국기업에 대해 CM 도입을 권장했다. 그리고 2016년 4월 CM을 기존의 배치제조를 대체할 신기술 로 인정하고 정부 우선과제로 선정해 지원 했다. ONDQA와 FDA의 지원으로 2008년 11월부터 CPAC(Center for Process Ana- lytical Chemistry), 워싱턴 대학교, 시애틀 대학교 및 코닝사와 마이크로 리액터에 대한 공동 연구가 진행되었는데 QbD기반 마이크로 리액터 이용, 샘플링과 온라인검사 효과적 실시, 분석 툴부터 통합제어전략까지 데이터 레버리징을 목표로 한 연구였다. FDA는 CM이 QbD 활동과도 일치한다는 입장이다.

FDA는 '로트(Lot)'라는 정의 이외에는 CM을 실현하기 위한 어떠한 규제나 가이드도 없고, 한편으로는 CM을 금지하기 위한 규제나 가이드도 없다는 입장이다. 'Batch'를 소정 한계 내에서 균일한 특성과 품질을 갖도록 의도된 약품이나 물질의 소정의 양 으로 정의하고 이것은 물질의 양을 언급하 는 것일 뿐 제조 모드를 특정하는 것이 아니라고 해석(즉, 배치의 정의가 CM을 배척 하는 것은 아니라는 취지)했다. 

또한, 'Lot' 는 배치 또는 CM에 의해 생산되는 시간 또는 양의 기본 단위로 생산되는 소정의 양으로 정의하고, batch와 lot의 정의가 CM에도 적용될 수 있음을 인정하여 CM이 의약품의 품질과 일관성에 대한 보장을 더욱 강화 시킬 수 있다는 입장이다. FDA는 2015년 CM 적용 완제의약품 'Orkambi'(Vertex사) 시판승인을 시작으로 2016년에 'Prezis- ta'(J&J)를 시판승인하였다. 또한, 미국 Lilly 사의 테크놀로지 센터는 연속제조공정을 이용하여 생산한 완제의약품을 FDA로부터 시판 승인받았다.

또한, 2019년에는 CM 가이드라인 초안 (연속생산을 위한 품질 고려사항, Quality Considerations for Continuous Manufac- turing Guidance for Industry)을 발표했다.

 유럽 

유럽 EMA는 배치의 정의는 제조 전에 명시되어야 하고, 배치 크기는 고정된 양 또는 고정된 시간 동안 생산된 양으로 정의할 수 있다는 입장이다. ICH Q7 (EU GMP 가이드 파트 II) '프로세스 또는 일련의 프로세스에서 생산되는 특정 양의 재료 특정 한도 내에서 균질한 것으로 예상된다.'의 정의 부분에 적용할 수 있다는 입장이다. EMA는 혁신 태스크 포스(Innovation Task Force; ITF)에서 CM 규제 및 법률 포인트를 논의 중이며, EMA SME에서 소규모 제약회사에 대해 전담해 지원하고 있다. EMA는 전통적인 제조 공정과 비교했을 때, 원재료의 특성과 다양성, 제어 상태와 디스터번스의 검출, 프로세스 동력학, 공정 단계들 사이에 디자인 공간과 잠재적 상호 작용 등에 대해 제약 업체와 활발한 협의를 하고 있다.

 일본 

일본 PMDA는 연속 생산을 '제조 프로세스가 작동하는 기간 동안, 연속적으로 원료 및 이의 혼합물을 제조 공정내에서 공급해 생산물을 연속적으로 생산하는 방법'으로 정의하고 과학적 관리전략에 따라 CM 제품이 균질한 품질을 갖는 것을 보장할 수 있다는 입장이다.

PMDA는 2016년 7월에 혁신적 제조기술 워킹그룹(IMT WG)을 발족하여 새로운 CM 기술의 도입을 위한 합리적인 규제방향을 검토하고 가이드라인을 작성하였으며 CM 도입을 위해 고려해야 할 다음 4개 토픽을 제안했다. [표참조]

국내 제약산업에서는 2016년 10월에 제15차 PRADA '고형제제 제조공정기술, 연 속공정 및 관련 핵심기술' 워키움(Worki- um)에서 CM에 대해 논의가 이루어진 적 이 있지만, 글로벌 제약산업과 비교하였을 때 시기가 늦으며, 횟수도 1회에 불가한 실정이다. 국내 관련업계 종사자 설문조사 (2017년) 결과, 15년 이내에 CM이 보편화 될 것으로 예측(41명 중 59%)해 CM이 미래의 대세가 될 것으로 예상하고 있지만 업계에 CM 전문인력이 부족하고 재정적 문제, 미래에 대한 불확실성으로 과감한 투자가 이루어지지 않고 있다.

2015년 식약처에서 발간한 원료의약품 GMP 해석을 위한 가이던스에서 미국 캐나 다 일본 등의 사례를 고려해 연속생산 품질관리 기준을 처음으로 기술하였는데 오염 물질의 축적 및 전이 방지를 위해 세척 시 간격 유지 요건을 언급(공정설비 10. 기준 차)하고 있으며, 연속 생산의 경우 일시를 포함한 제품코드를 최종번호 부여 전까지 고유 식별번호로 사용가능(제품표준서 15. 가)하다고 설명하고 있다.

또한, 동 가이던 스는 '1) 설비를 동일한 중간체 또는 원료 의약품의 계속된 제조단위의 연속 생산 또 는 캠페인(campaign) 생산에 사용하는 경우, 설비는 오염물질(예: 분해물 또는 문제가 되는 수준의 미생물)의 축적 및 전이를 방지하기 위해 적절한 간격으로 세척하여야 한다.'(공정설비 10. 기준 차)로 기술하고 있다.

CM은 배치방식보다 전환시간이 길다. CM 라인의 전환은 복잡하고 수행하는데 일주일 이상 걸릴 수 있다. CM 시스템에는 청소, 변경시에 확인해야 하는 많은 부품이 있다. 디지털 SOP로 더 쉽게 만들 수 있지만 아직까지 전환은 매우 수동적인 프로세스이며 숙련된 작업자에게도 시간이 많이 걸릴 수 있다. 

일반적으로 전환은 하루 이내에 이루어질 수 있기를 기대하지만 현재는 라인을 분해, 청소 및 재조립에 1주일 이상 걸릴 수 있다. 그러나 최근 전환시간을 줄이기 위한 노력이 성과를 거두고 있으며 모듈 기반의 CM 설계와 유연성을 통해 여러 제게 접근할 수 밖에 없다. 또한 일부 기술은 상용화되기 전에 아직 성숙해야 한다. 더욱이 제약사들은 새로운 제조 기술이 사용될 때 제품 승인을 지연시킬 수 있는 규제 불확 실성에 대한 우려를 가지고 있다.

CM은 분명한 제조 이점이 있지만 제약 산업의 경제성은 아직까지 도전 과제로 남아 있다. 새로운 장비에 대한 지출, 기존 용량 포기, 향후 수익성 전망 사이에서 제조업체는 항상 연속 제조 기술에 대한 투자에 대해 신중할 수 밖에 없다. 또한 일부 기술은 상용화되기 전에 아직 성숙해야 한다.