2009년 H1N1 인플루엔자 팬데믹의 긴급대응을 위해 미국에서 2009년 4월 시작돼 2010년 6월 23일 14개월 만에 종료된 미국의 H1N1 긴급사용승인(EUA) 프로그램에서는 3개의 항바이러스제, 4개의 백신, 1개의 인공호흡기, 18개의 진단키트가 긴급사용 허가를 받았다. 당시 긴급사용승인을 받은 3개의 약물은 ▷릴렌자 ▷타미플루 ▷라피밥이다. '릴렌자'와 '타미플루'는 이미 팬데믹 전 1999년과 2000년에 인플루엔자 치료와 예방용으로 허가된 경구흡입제와 경구용캡슐 제제였고, 라피밥(peramivir)은 팬데믹이 시작되기 불과 서너달 전에 중증도 환자군에서 2상 용량결정 시험 두개를 끝내고, 합병증이 없는 인플루엔자 환자에서 2b임상시험을 진행 중인 상태였다.

증거기반의 치료효과에 대한 연구 결과를 제공하는 비영리기관인 코크레인(Cochrane)이 팬데믹이 끝난 후 타미플루와 릴렌자의 각각 20개가 넘는 임상시험 결과를 메타분석해 2014년에 발표하면서, 이들 약이 평균 증상지속시간은 겨우 반나절을 감소시켰고, 입원이나 페렴의 감소, 사람간 전파를 감소시키지 못했다는 결과를 내놓았다. 특히 가장 많이 처방됐던 타미플루에 대해 파라세타몰과 차이가 없는 약에 대해 정부가 5억유로 이상의 돈을 낭비했다고 언론들이 대서특필했다.

이런 상황에서 라피밥은 임상개발을 계속해 팬데믹 종식 후 4년 반 만인 2014년 12월 2700명에서의 임상 데이터를 기반으로 '급성 단순형 인플루엔자' 감염 치료제로 FDA 정식 시판허가를 받았다. 이후 추가 3상 임상시험, 소아에서 임상시험 등의 여러 임상시험 등을 시행하고, 시판허가의 조건들을 지난해까지 이행완료한 것으로 알려졌다.

그렇다면 코로나 치료제 긴급사용승인 상황은 어떨까. 미국에서 2020년 3월 24일 발효된 COVID19 긴급사용승인(EUA) 프로그램을 통해, 단 6개월 동안 진단키트 246개, 인공호흡기 등 보조장치 26개 등이 허가돼 의료기기 분야에서는 H1N1 때에 비해 엄청난 증가세를 보이고 있다. 그러나 혈액제제 및 약물은 현재 단 5개만이 승인됐다.

이 중 투석관련 약품이나 환자안정제 등을 제외하면 실제로 바이러스감염증 치료와 직접 관련된 약은 회복기 혈장 치료제와 렘데시비르 단 두 개 뿐이다. 아는 대로 백신제제는 승인된 제품은 아직 없다. 회복기 혈장치료제는 50명~100명 정도의 몇개의 소규모 임상시험과 후향적 연구, EAP (Early Access Program)등을 통합해 승인되었고, 렘데시비르는 세계보건기구(WHO)가 주관한 1062명의 ACTT-1을 비롯하여 길리어드사가 직접 시행한 483명의 SIMPLE 임상시험 결과를 가지고 EUA를 받았고, 길리어드 사는 추가로 수천 명의 환자를 계속 모으고 있다.

미국 식품의약국(FDA)에서 발간한 회복기 혈장 치료제 긴급사용승인관련 의료인을 위한 한국어 안내서 (오타 비수정)에는 굵은 글씨로 아래와 같이 명시돼 있다.

"이 긴급승인을 뒷받침해주는 임상시험 증거가 예기되는, 잘 조절된 무직위 임상시험 (RCTs)으로부터 온 것이 아니므로 추가적으로 잘 조절된 무직위 임상시험들이 필요합니다. 코로나바이러스감염증 회복기 혈장은 코로나바이러스감염증 환자들을 치료하는 데 새로운 기준으로 생각되어서는 안됩니다. 긴급사용승인 발표로 인해 계속 진행중인 회복기 혈장의 임상시험들은 수정되어서는 안됩니다. 제공자들은 이 계속 진행중인 임상시험에 계속 환자들을 참여시킬 것을 권장합니다."

렘데시비르 역시 긴급사용승인 내용에는 안전성 유효성 및 그 정도에 대해 유의하게 (significant) 알려진 것이 아직 없다는 주의사항이 굵은 글씨로 달려있다.

이 두 팬데믹 경험을 통한 미국 긴급사용승인 경험을 보며, 다음과 같은 생각을 하게 됐다.

첫째, 팬데믹이 끝나기 전 많은 환자에게 의미 있는 도움을 주기 위해 신약재창출약물이 좋겠다는 생각이다. 그러나 약물중심(drug-centric)의 신약재창출 콘셉트(그림 1)로 기존개발 적응증이 전혀 다른 약물보다는, 타깃중심의 콘셉트셉(그림 1)로 이미 유사 질환에서 임상적 POC와 투여 용량 자료가 존재하는 약물들이 , 2상 임상시험 없이 바로 후기 2/3상 혹은 3상 비교임상시험을 들어갈 수 있기 때문에 초기에는 이런 약물들에 집중하는 것이 필요하다. 렘데시비르와 기존 항바이러스제들이 이런 콘셉트의 신약재창출 약물이라 할 수 있다.

두번째로 긴급사용승인을 받은 빅파마의 약물들은 긴급승인 이후 혹은 팬데믹 종식 이후에도, FDA에 정식 시판허가를 받기 위한 목적으로 혹은 소아를 포함한 다양한 환자군에서의 다양한 유효성 지표에 대한 증거를 확보하기 위해 임상시험에 지속적으로 투자를 한다. 이러한 투자와 노력은 팬데믹이 끝나기 전에 신종 바이러스에 대한 해당약물의 더 나은 효능자료를 확보해 정식허가를 목적도 있겠지만, 그 약물의 미래 뿐 아니라, 미래의 바이러스 신약의 개발을 위한 데이터와 경험이 축적되는 과정으로 보인다.

만약 어떤 개발자가 신종 바이러스의 치료제를 개발할 목적으로 팬데믹 기간 동안 개발을 시작했지만, 팬데믹이 종식될 때까지 임상데이터를 충분히 확보하지 못했다면, 해당 신종바이러스 유행이 다시 올 때까지 기다려야 하고, 혹시라도 다시 대규모 유행이 오지 않는다면 그 개발은 끝낼 수밖에 없게 된다. 따라서 바이러스 질환에 대한 연구와 개발에 대한 연구기반이 있고 장기적 계획이 있는 회사가 아니라면, 길게 보면 신종바이러스에 대한 개발보다 회사의 역량을 기존 연구와 개발에 집중하는 것이 좋겠다.

라피밥의 경우는 H1N1 팬데믹 이후, 그 약물이 원래 개발하고 있던 급성단순형인플루엔자 적응증으로 개발을 계속해 시판허가를 받았고, 렘데시비르의 경우는 올해 5월 4일 긴급승인 이후에도 추가적으로 수천명의 환자를 모으고, 여러 개의 RCT 3상 시험을 통해 유효성 데이터를 쌓아가면서 코로나바이러스 치료제로써 아직 약한 위치도 공고히 하고, 중증도 및 전 연령에서 정식 허가를 위한 기반을 마련하고자 하는 것으로 보인다. 이는 타미플루의 원개발자인 길리어드사가 과거의 H1N1 팬데믹에서 성공과 실패 경험이 도움이 됐을 것이다.

지난 6월 23일 과기부 제1차관은 '대한민국 신성장동력 포럼' 기조 강연에서 "정부는 '약물 재창출을 통한 치료제'개발에 집중하겠다"면서 "나파모스타트·시클레소니드·니클로사미드 등 치료제 후보를 발굴했고 임상시험·동물실험 등을 통해 효능을 검증할 계획"이라고 밝혔다. 이에 부응하여 위의 약물들 외에도 레보비르, 피라맥스 등이 COVID19 치료제로 개발되고 있으며, 이미 2/3상 임상시험의 시동을 걸고 있는 약들도 있다.

'신약재창출'은 이미 다른 적응증에 상용화된 약물(drug repositioning) 혹은 허가되지는 않았으나 이미 임상시험 데이터가 존재하는 약물(drug redirecting)이 대상으로, 통칭하여 drug repositioning으로 부르는데 큰 문제가 없다. 일반적으로 신약재창출을 통한 개발이 신약 (de novo) 개발보다 신속하게 치료제를 개발하는 데 유리하다는 데에 모두 이견이 없다.

신약재창출을 통한 개발은 de novo 신약 개발과정에 비교할 때, 이미 약물생산과 분석에 관련된 자료와 시설이 존재하고, 디스커버리 단계는 전산생물학이나 표현형스크리닝 도구 등으로 매우 빠르게 진행될 수 있으며, 비임상단계에서는 안전성이나 독성시험을 건너뛰고, 단지 세포나 동물모델에서 새로운 질환 즉 코로나바이러스감염증 혹은 코로나바이러스에 대한 효능을 보여주고, 바로 2상 혹은 3상 임상시험 단계로 진입할 수 있기 때문에 개발 시간에 있어서는 큰 장점이 있다 (그림 2).

또한 신약재창출을 통한 개발에서는 약물의 론치까지 드는 비용이 신약개발에 비해 80% 이상 절약이 되고, 성공률도 1.5배 높거나, 혹은 2상에 들어간 약물의 25%가 (일반적으로는 10%) 시장에 론치 된다는 보고들도 있다.

그러나 이러한 장점에도 불구하고 신약재창출 개발에는 여러 장애들이 존재한다.

국민보건을 걱정하는 정부뿐 아니라 의사들, 환자들에게 모두 안전하고 효과 있는 치료약들이 신약재창출을 통하여 보다 빨리 값싸게 개발되어 공급되는 것은 매우 환영할 만한 일이다. 그러나 비록 재창출 약물의 성공 가능성이 de novo 개발보다 높다 할지라도, 우리가 현재 COVID19 개발에서도 보듯이, 이 경우에도 실패하는 약물이 성공하는 약물보다 훨씬 많을 수 밖에 없다.

또한 신약재창출 약물의 경쟁 대상은 아주 좋은 임상데이터를 가진 모든 신약이다. 의사나 환자들은 가격보다 효과가 좋은 의약품을 선택할 수 밖에 없다. 따라서 신약재창출이라 할지라도 개발 목적을 달성하기 위해선 성공 확률이 높은 후보 약물을 잘 선택해 집중해야 한다.

또한 실패 비용에 대하여는 개발당사자 혹은 지원한 정부, 나아가서 국민의 부담으로 돌아가게 되므로, 여러 후보물질이 있다면 효능 콘셉트에 대한 증명(POC)이 확실한 약물에 우선순위를 둬야 한다. 가장 좋은 것은 비교 임상시험에서 POC이지만, 만약 임상시험데이터가 없다면, 비임상시험에서의 POC 데이터라도 확보돼 있어야 public 혹은 private 투자자가 일차적으로 움직이게 된다.

공중보건의 입장이 아닌 개발사나 투자자의 입장에서 본다면, 신약재창출 약물의 가장 큰 문제는 특허의 문제다. 아직 특허가 끝나지 않은 약물이라면, 당연히 특허권자에게 개발 허락을 받거나, 개발을 맡도록 설득해야 하는 어려움이 있다. 만약 물질특허는 만료되었더라도, 용도특허 등 다른 특허의 문제들을 완전히 파악하여 사전에 해결하지 못한다면, 개발 중 혹은 개발완료 후에 여러 문제들을 직면하게 될 것이다.

특허가 만료된 약물의 신약재창출의 경우, 시장이 매력적일수록 시장 경쟁에서 보호되지 못하게 된다. 또한 경쟁이 없더라도 오래된 제네릭 약물의 경우 대부분 기존 약가가 매우 낮기 때문에 신약재창출이 성공한다고 해도 프리미엄 약가를 받는 것이 쉽지 않을 수 있다. 더군다나 한국시장에 충분한 환자가 있지 않은 경우는 임상시험이나 시장개척을 위해 해외개발을 같이 계획해야 하는데, 이 때 우리나라나 일본 등에서는 제네릭 약물로써 신약재창출 개발의 장점을 누릴 수 있다 하더라도, 해당 약물이 미국이나 유럽 등의 주요 시장에 전에 허가된 적이 없다면 후에 정식 허가를 위해서는 신약에 준하는 자료를 제출하여야 하는 동시에 그 시장에서 특허를 추구하기에도 어려운 문제가 있다.

따라서 특허가 만료되거나 없는 신약재창출 글로벌 개발전략에 있어 중요한 것은 특허전략과 별도로 허가계획과 연계된 허가 후 독점권 (Non-Patent Exclusivity)을 확보하는 전략이 있는가 하는 것이다. 독점권이라는 것은 미국에서 제네릭의약품의 출시를 장려하고, 신약 개발사의 연구 개발과 특허권 보호를 촉진시키고자 하는 목표를 가지고 1984년 제정된 해치-왁스만법에서 시작되었고, 이는 크게 자료독점권(data exclusivity)와 시장독점권 (market-exclusivity)로 나뉜다. 가장 중요한 신물질(New Chemical Entity, NCE) 의약품 독점권(NCE Exclusivity)의 경우, 새로운 활성성분(active drug moiety)을 포함한 NCE에 대해서는 미국에서 시판허가일로부터 5년간 시장독점권과 자료독점권을 부여한다. 시장독점권은 제네릭의약품을 해당 신약 시판허가일로부터 5년간 허가하지 않는다는 것이고, 자료독점권은 제네릭의약품이 신약이 낸 자료에 의지하여 독자적 임상시험 없이 허가를 신청하는 것을 5년 동안 허락하지 않는다는 것이다.

생물학적의약품은 그 개발의 복잡성을 감안하여 12년의 자료독점권과 4년 시장독점권을 부여하고 있다. 이러한 독점권의 부여기간과 대상은 나라마다 조금씩 다르지만, 소위 신약개발을 활발히 하고 있는 나라들에서 부여하고 있다. 참고로 유럽은 신약을 허가하면서 최대 11(8+2+1)년의 독점권을 부여한다. 우리나라는 신약의 독점권을 법률에 명시하지 않고 있으나, 신약재심사제도(PMS)와 안전성ㆍ유효성 심사 조항을 연계하여 신약의 유효성ㆍ안전성 입증을 위한 신약 재심사기간 6년 동안에는 원개발자의 자료를 원용할 수 없도록 하여 우회적으로 자료독점권을 부여하고 있다.

과거 우리나라 제약사들이 신약개발 보다는 오리지널 신약 특허의 만료를 기다려 개량신약이나 제네릭의 개발에 집중해 왔기 때문에, 독점권에 대한 관심이 없었으며 따라서 독점권에 대한 명확한 규정에 대한 요구도 없었다. 그 예로 지난 2005년, 특허는 만료되었으나 재심사기간 중에 있었던 한 비만치료제신약의 염을 변경한 개량신약의 허가가 자료독점권 이슈로 지연되자, 국내 제약사들이 일제히 이를 비난한 것을 기억한다. 그 논란의 중심에 있었던 한 사람으로서, 요즘 국내제약사들도 신약의 독점권에 대한 규정을 명확히 해 줄 것을 요구하고 있는 것을 보며 격세지감을 느끼고 있다.

그렇다면 NCE나 새로운 바이오의약품이 아닌 약들에 대한 독점권 부여는 가능한가? 우리나라는 유효성분 및 투여경로는 동일하나 명백하게 다른 효능효과를 추가한 전문의약품의 경우, 신약이 아니더라도 4년의 재심사기간을 부여하고 있고, 대체약이 없는 희귀의약품으로 지정되는 경우는 10년, 대체약 대비 유효성ㆍ안전성을 개선한 희귀의약품의 경우 4년 혹은 6년의 재심사기간을 부여하고 있다. 즉 특허가 만료된 의약품을 가지고 신약재창출을 하는 경우, 희귀의약품이 아니라면 우리나라에서는 최대 4년의 재심사기간을 부여 받아 자료독점권을 누릴 수 있게 되어 있다. 단 우리나라에서는 재심사가 자료독점권을 의미하므로 새로운 적응증에 대한 자료를 자체로 생성한 모든 회사가 시장에 진입할 수 있다는 약점이 있다.

미국에서는 신약대비 변경된 조성물, 새로운 투여경로 혹은 새로운 환자군을 대상으로 한 임상시험에서 새로운 효능이나 효과를 보이면 각 3년의 자료독점권을 부여하며, 이를 '새로운 임상시험 독점권(New Clinical Study Exclusivity)'이라 부른다. 또한 연속적으로 새로운 임상시험 독점권을 받는 것도 가능하므로 새로운 적응증을 추가한 후라도, 투여 용법을 편리하게 바꾸거나, 주사제 투여 경로를 경구제로 개발하는 등의 추가 개발을 통해서, 연속적으로 3년의 독점권을 추가할 수도 있겠다. 이 외에 소아에서 개발하는 경우 6개월, 희귀의약품의 경우 7년, 첫번째 제네릭의 경우 180일의 독점권을 부여하고 있다. 유럽의 경우도 새로운 적응증 추가에 1년의 시장독점권에 더해 희귀의약품 소아적응증 등에 추가 독점권을 부여한다.

따라서 특허가 만료된 신약의 재창출 프로그램이라면 특허전략에 추가하여 이러한 허가 및 독점권에 대한 전략을 잘 계획하는 것이 중요하다. 그러나 아무리 전략이 좋더라도 이러한 전략을 실행에 옮기려면 큰 추가 개발비용을 필요로 하기 때문에 결국 시장의 매력도와 약물의 경쟁력, 그리고 국내 및 해외 마케팅 역량으로 요약할 수 있는, 상업적 성공을 자신하지 않는다면, 이러한 전략을 구사할 수 없는 것이다.

다시 COVID19 치료제 개발로 돌아오면, 9월 20일 현재 우리나라뿐 아니라 전세계에서 개발되고 있는 COVID19 치료제의 종류는 728개이고, 이중 280개가 임상단계에 들어가 있으며 전세계에서 약 2500개의 임상시험이 등록되어 있다. 이중 신약재창출 약물의 비중이 얼마나 되는지 조사해 보지는 않았지만, 중복이 많은 것으로 보인다. 우리나라에서만 해도 같은 종류의 약물재창출 의약품을 가지고 여러 회사들이 개발하고 있다고 한다. 또한 이 회사들은 긴급사용을 위한 긴급사용승인을 신청할 계획이라 듣고 있다. 어서 빨리 환자에서 효과를 증명할 수 있는 임상시험을 완료하는 것이 관건이다. 현재 긴급 승인된 치료제들 보다 좋은 효과를 증명할 수 있다면, 임상시험을통하여서도 환자들이 도움을 받고, 저렴하게 좋은 치료제를 확보하고, 또 수출도 할 수 있어 정말 기대가 되는 일이다.

그러나 걱정도 궁금한 점도 많다. 일단 신약재창출 약물들이 긴급사용승인이 나서 유상으로 공급되거나 수출되게 되면, 어느 나라에서 누군가 갑자기 나타나서 특허 분쟁을 일으키지는 않을지, 코로나 팬데믹이 끝나고 나면, 고무적인 임상시험 결과가 나온 이 약물들을 회사는 어떻게 할지, 정식허가의 요건은 신속승인에 준하겠지만, 만약 팬데믹 동안에 정식허가를 위한 데이터를 충분히 확보 못할 수도 있지 않은가. 현재의 COVID19 임상시험 프로토콜은 해당 약물의 미래 개발 전략을 담고 있는지, 회사들은 현재 신약재창출로 개발 도중에 있는 약들의 허가외사용(off-label) 증례들을 체계적으로 모으고 있는지, 우리나라에서 약가는 얼마로 줄지, 다른 회사와 같은 제네릭 약품을 가지고 신약재창출을 하고 있는 회사들의 시장 전략은 무엇인지, 장애도 있어 보이고, 아직 시장으로 갈 길도 먼 약들이 대부분인데 왜 주식시장은 그렇게 열광하는지.