간접 경험 통해 신약개발 전략 세우기
에파카토스테트, 이레사 통해 배우는 항암개발 전략

2018년에 실패한 임상개발 물질의 목록에 눈에 띄는 물질은 에파카도스태트(epacadostat) (IDO inhibitor) 이다. 실패 당시 뉴스의 제목을 인용해 보자.

'지난달 머크-인사이트 병용투여 실패 이후, 인사이트 임상 및 BMS, 아스트라제네카 파트너십 종결...BMS, 8000억달러 규모 인수한 Flexus의 IDO 저해제/옵디보 병용투여 임상3상 중단' '사실상 IDO 저해제 개발 막내려' '계약해지에 따라 180일 내에 모든 권리는 NewLink로 반환되며, 향후 NewLink가 차세대 IDO/TDO 약물의 임상개발 및 상업화할 경우 로슈(제넨텍)에 로얄티를 지급해야 된다. 로슈는 2014년부터 NewLink와 총 10억달러(계약금 1500만달러)에 이르는 딜을 체결했지만 지난해부터 일부 권리를 반환하고 있던 상황이었다. 이번에 차세대 약물의 협력중단을 밝히면서 사실상 파트너십이 완전히 종결된 것'. (바이오 스펙테이터 2018)

파트너십의 종결은 단순히 제품 개발에 대한 실망에서 끝나는 것이 아니고 회계적으로도 무서운 책임이 따르고 기업 가치에도 지대한 영향을 미친다.

IDO1 (Indoleamine-2,3 dioxygenase 1) 효소는 세포내 트립토판을 kynurenine 으로 변환시키고 hynurenine 유래물질들은 Treg 세포의 유도와 PD1 과발현을 일으킴으로서 면역성을 저하시키는 기능을 가지고 있다. 암세포 내에서 흔히 나타나는 IDO1 의 과발현을 억제시킨다면 궁극적으로 면역 기능을 회복시킬 수 있다는 이론적 배경과 비임상 결과에 의해 IDO1 저해제가 만들어졌고 임상적으로는 면역관문 항암제와 병용함으로써 그 효과를 배가시키기 위해 개발이 시작됐다.

InCyte 의 epacadostat 은 선발 주자로서 조기 임상에서 괄목할 만한 데이터가 나와 3상으로 직진 정주행했다. 불행하게도 많은 이들의 기대와는 달리 임상 시험 결과는 일차 평가지수를 만족시키지 못해 InCyte 는 임상 개발을 대폭 축소하였고 궁극적으로 IDO1 클래스 전체의 개발에도 부정적인 영향을 줬다.

실패한 약물 개발 사례 

 

왜 Epacadostat의 임상개발이 실패하게 됐을까?

실패의 원인을 논하기 전에 한 가지 짚어야 할 것은 한 개의 임상 개발이 '실패'했다고 하여 그 물질 개발 계획이 다 망가진다는 것은 아니며, 때로는 임상 개발의 실패 후 후속 개발로 적응증 또는 제품이 살아나기도 한다는 것을 강조하고 싶다. 이레사도 한 때 FDA 에 의해 가속승인의 영광과 승인 취소의 고배를 넘어, 다시 승인을 받는 롤러코스터를 탄 것으로 유명한 약이다.

Epacadostat 의 개발 과정 중 비임상 모델에서 단독으로 보다는 면역관문 항암제와 병용했을 때 좋은 효과를 보였으므로 임상에서도 병용으로 개발을 하는 방향으로 설정됐으며, 2상 용량을 찾기 위한 단독 1상 임상시험에서 반응을 보인 환자는 없었다. 50명의 악성 흑색종 환자를 대상으로 시행한 2상 임상시험인 ECHO-204 에서 Iplimumab 과 병용으로 100 mg 또는 300 mg 을 1일 2회 투여하여 62%의 반응율과 43%의 grade III 이상반응이 관찰됐다. Pembrolizumab(키트루다) 과 병용으로 시행된 2상 임상시험에서 악성흑색종 환자 21명에서의 반응율은 57%로 pembrolizumab 단독의 임상시험 결과 47%에 비해 좋은 결과를 보였다.

이 결과를 바탕으로 개발사는 pembrolizumab 과 epacadostat 을 병용하는 3상 임상시험 (ECHO-301/KN-252)을 진행했는데 2018년 발표된 interim 보고에 의하면 임상적인 이득이 없는 것으로 밝혀졌다. 그 결과 ECHO-301 3상 임상 시험은 중단됐으며, 다른 3상 임상시험들도 2상으로 전환됐다. 그 요인을 분석한 논문을 인용하여 보면 다음과 같이 이야기하고 있다. (Van den Eynde BJ 등. Ann Rev Cancer Biol 2018)

1. 2상 임상시험없이 1상 임상시험 후 3상 임상시험으로 뛰어넘어 간 것은 일반적으로 알려진 바처럼 회사가 큰 위험부담을 감수한 결정이었다. 무작위 배정을 하지 않은 단일환자군의 1상 또는 2상 임상시험은 아무리 제외 선정 기준에 맞추어 환자 등록을 하더라도 환자 선택에 있어 비뚤림이 있을 가능성이 높다. 특히 pembrolizumab 은 단독으로도 효과가 좋은 약이므로 과거 임상시험 결과와 비교하여 더 좋은 반응율을 보인 것이 과연 epacadostat 으로 인한 부가적인 효과인지 확실하지 않은 부분이 있다. 또한 1상 임상시험 안에서 indolent 한 성격의 악성흑색종을 가진 환자가 많았다는 것도 반응율이 높은 원인이었을 수 있다. 다시 말해 1상 임상시험 환자군이 3상 임상시험에서 재현되지 않았음으로 인해 가정하였던 상대적 우월성을 증명할 수 없었다고 할 수 있다.

2. 3상 임상시험에서 사용된 epacadostat 의 용량인 1일 100 mg 2회 용량이 IDO1 효소를 저해하기에 충분했는지 의문이다. Pembrolizumab 또는 imipimumab 과 병용하는 1상 임상시험에서 50, 100, 200, 300 mg 의 epacadostat을 1일 2회 사용했으며 300 mg 에서 간 독성이 관찰되어 3상 용량을 100 mg 1일 2회 로 결정하였는데 후에 알게 된 사실은 이 간 독성이 면역관련 부작용이었기 때문에 낮은 용량을 사용함이 면역관문 항암제와의 상승작용을 충분히 일으켰는지 하는 의심을 할 수 있다.

3. IDO1 이 암질환에서 과발현 되는 경우가 많고 그래서 이를 저해하면 억제되었던 면역성이 회복될 수 있을 것이라는 약물의 작용 기전을 생각하면 IDO1 이 과발현되는 환자들을 선택했을 때 항종양 반응이 더 좋을 수도 있지 않았을까 하는 생각해 볼 수 있다. 그러나 이는 비임상시험에서 확인된 바 없다. 더욱이 작용기전을 설명하는 연구에서 IDO1 이 과발현된 종양에서 면역관문 항암제의 효과가 낮음을 보였으므로 이 질문은 논란의 여지가 있다.

4. Epacadostat의 개발에 있어 면역관문 항암제인 PD1 항체와의 병용이 최고의 조합이었는지 에 대한 의문이 있을 수 있다. IDO1 효소는 트립토판을 대사 시켜 형성된 kynurenine을 통해 T 면역세포의 apoptosis, Treg 세포의 유도, PD1 을 발현을 시켜 면역 기능을 억제하는 것으로 알려져 있으므로 PD1 저해제와 IDO1 저해제가 상승작용을 일으킬지 하는 것에 대한 검증 과정이 충분하지 않았다고 생각된다.

그 외에도 여러가지 요인을 기술하고 있으나 위의 사실 들은 많은 회사들이 일반적으로 오류를 범할 수 있는 부분이며 각각의 경우가 다른 물질의 개발에서도 얼마든지 찾을 수 있다.

실패한 약물 개발 사례 

 

실패한 약물 개발 사례 

 

이레사 개발의 롤러 코스터 역사

이레사는 2003년 진행성 비소세포 폐암에서 백금제제 항암제와 도세탁셀 치료에 실패한 경우 사용하는 3차 치료제로 조건부 승인을 받았다. 이 당시 적응증은 EGFR 유전자 변이가 있는 질환이 아닌 비소세포 폐암 전체 환자의 치료를 위한 것이었다.

승인의 조건을 제거하는 조건으로 실시한 3상 임상시험에서 이레사는 세포독성 항암제 대비 유효성을 증명하지 못하여 2005년 FDA 는 승인을 취소했다. 이 비극적인 상황은 몇가지 중요한 과학적 사실에 입각한다. 이레사는 EGFR 의 유전자 변이가 있는 비소세포 폐암에서만 듣는다는 것인 승인 이후 보고됐으며, 그 때까지는 막연히 이 약이 아시아인이면서 여성, 그리고 비흡연자인 경우 잘 듣는 것으로 알려졌다. 그러므로 승인의 조건을 제거하기 위한 승인 후 3상 임상시험의 대상 환자들을 EGFR 상태로 선정하지 않고 이전 치료 경력 만으로 등록했다.

당연히 결과는 세포독성 항암제보다 열등한 결과를 보였다. 미국에서 승인이 취소되었음에도 불구하여 아시아 국가들에서는 이 약에 의한 임상적인 이득을 보는 환자들이 많았으므로 승인이 취소되지 않았고 오히려 많은 임상시험이 아시아 인들 대상으로 진행되는 결과를 나았다. 이 후 EGFR 유전자 변이가 있는 환자들을 대상으로 시행한 임상시험들은 모두 좋은 결과를 가지고 왔고 미국에서도 EGFR 유전자 변이, 특히 exon 21의 L858R, exon 19 의 결손이 있는 환자에서 임상적 이득이 있는 임상시험 결과로 2015년 1차 치료제로 다시 승인을 받게 되었다.

이레사 개발 역사의 굴곡은 바이오마커에 의해 선택된 환자들에서만 듣는 약에 대한 과학적 사실을 뒤늦게 인지하여 승인과 승인 취소의 아픔을 겪은 후 다시 승인되는 결과를 가지고 왔다. 이 후 유명해진 말은 “표적 항암제는 표적이 문제가 되어 생긴 암환자에서만 듣는다”는 것이다. "Targeted therapy works only in targeted population."

 

FDA 가 보고한 실패 증례 22개 중 주목할 만한 사례 살펴보기 

FDA 는 2017년 신약 개발 회사들이 참고로 하기 위한 증례 22개를 보고했다. 그 취지는 2상 개발의 결과를 가지고 3상을 시도한 증례 중 잘 알려진 예를 모아 실패 원인에 대해 분석하고 설명하여 신약 개발하는 회사들이 과학적인 바탕을 이해함으로써 교훈을 삼도록 하기 위함이었다. 22예 중 15예는 유효성 증명의 실패, 1예는 안전성 문제, 다른 6개는 유효성과 안전성 둘다 문제가 있는 경우다.

이 중 항암제를 예를 들어 보면 다음과 같다.

1. 브리바닙: BMS 는 브리바닙 임상 개발에 4개의 3상 임상 시험을 수행하였는데 긍정적인 결과가 나온 임상시험은 한 개도 없었다. 1) 소라페닙을 대조군으로 한 간암 1차 치료제로서의 개발 2) 소라페닙에 실패한 환자에서 위약군을 대조로 한 2개의 3상 임상시험, 3) chemoembolization 에서 브리바닙의 효과를 보고자 한 3상 임상시험 모두에서 대조군 대비 브리바닙의 우수성을 전혀 증명하지 못하였다.

2. 이니파립: 사노피가 라이선스 딜을 하여 들여온 항암제로 그 당시 세계 최초의 PARP 저해제였으며 삼중음성 유방암에서 항암제와 병용하여 무작위 배정 2상 임상시험 결과 발표 후 엄청난 기대와 관심을 받았다. 그러나 불행히도 3상 임상시험에서 OS 의 개선에 실패하였다. 많은 과학자들의 평가에 의하면 iniparib 의 근본적인 문제는 임상개발의 문제라기 보다는 BRCA 유전자 관련 질환인 HRD (homologous repair deficiency) 에 synthetic lethality 로 보여야하는 PARP 저해가 적절히 일어나지 않았던 것이 문제로 진정한 의미의 PARP 저해제가 아닌 것으로 평가하고 있다.

3. 피지투무맙: 화이자에서 개발하던 이 물질은 IGF-1R 저해제로, 비소세포 폐암 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서 항암제와 병용하였을 때 높은 반응율을 보였다. 그러나 3 상 결과 중대한 이상반응이 대조군에 비해 훨씬 많으면서 사망률로 5 % vs 1%로 심각하였고 생존율의 개선이 없었다. 화이자는 2상 임상 시험 결과를 다시 검토하였고 그 결과 화이자의 SOP 에 따라 반응을 확인 되지 않은 환자들이 있었음을 발견하였고 이에 따라 간행된 논문도 철회하였다. 약의 개발이 중단되었음은 물론이다.

신약개발 실패 사례를  통해 본 교훈과 개발 전략- 적응증과 바이오마커 전략 

임상개발을 빨리 진행시키고 싶은 희망과 이로 인한 위험 부담에 대해 어떻게 대처할 것인가?

원칙은 원칙, 다시 말해 1상 후 2상, 2상 후 3상으로 진행하는 원칙을 지키는 것을 기본으로 한다. 여기에도 문제가 될 수 있는 부분이 있다. 2상 결과를 확인하고 3상으로 진행하였는데도 실패한 경우가 있으니. 2상 결과를 보고 3상을 진행한 경우 몇 가지 중요한 실패 가능성이 충분이 예측되었던 요인들이 있다.

첫째, 대조군에 대한 무작위 배정이 없는 단일군의 임상연구 결과를 가지고 3상으로 가는 경우이다. 단일군의 임상시험은 환자 선택의 비뚤림의 가능성이 있어서 3상 임상시험에 들어올 환자들 중 한 쪽으로 쏠린, 즉 예후가 아주 나쁘거나 또는 환자 선정 기준 범위 내에서 아주 예후가 좋은 환자들만 들어올 가능성이 있으며 이로 인해 아주 낙관적인 또는 아주 비관적인 결과가 나올 수 있다는 것이다. 그러므로 단일군 환자의 소규모 2상으로 3상을 가려는 경우 결정권자와 신약 개발자는 같이 모든 증례에 대해 전 수 검토하여 환자 선정에 비뚤림이 있었는지 확인해야 한다.

둘째로, epacadostat 과 pembrolizumab 의 병용 개발과 같이 유효성이 검증된 약에 병용으로 개발하는 경우 단일군의 1상 또는 2상 만으로 다음 단계로 진행함은 매우 위험부담이 크므로 될 수 있으면 무작위 배정 대조군이 있는 3상에서 시그널을 본 후 진행하여야 안전하다. 꼭 단일군 2상 후 진행한다고 하면 2상 결과에 대한 검증과 3상 임상 시험에서 들어오는 환자군이 2상 환자군과 유사하도록 하는 기전을 임상 시험 프로토콜 안에 넣어야 한다.

셋째, 작은 규모의 임상시험 데이터에 대한 전체적인 검토를 해야 하며, 이 때 데이터 해독이 정확했는지, 모든 환자가 다 추적이 되었는지 등 데이터의 상세한 부분을 확인해야 한다. 저자가 과거 사노피에서 옥살리플라틴의 간암 3상 임상 시험을 결정 하기 전에 중국에서 시행된 소규모 2상 간암 임상시험의 전수를 검토했으며 이를 토대로 3상을 진행하였고 그 결과 유효성이 검증되어 글로발 적응증 없이도 중국과 다른 아시아 나라에서 간암 적응증을 얻을 수 있었다.

바이오마커에 대해서 살펴보자 

아스크라제네카의 이레사는 2상으로 가속 승인 다음에서야 EGFR 돌연변이가 있는 경우에만 듣는다는 것을 알게 됐으나, 가속승인의 조건을 제거하기 위한 3상이 바이오마커로 환자를 선별하는 과정 없이 이미 진행되고 있었다. 그 결과 3상 임상시험은 1차 대리변수를 만족시키지 못해 실패로 끝났고 이로 인해 FDA 의 적응증 승인 취소가 뒤 따랐다. 오래 된 이야기이니 이런 일이 되풀이 되지 않을 것 같지만 임상시험의 대상 환자를 넓게 잡느냐 enrich 를 하느냐 하는 부분은 언제나 고민이다. 많은 신약 개발자가 biomarker 로 환자를 선정, 즉 동반 진단에 대한 고려를 하고 이는 개발 물질이 건드리고자 하는 표적이 과발현 또는 유전자 변이에 의해 치료 효과를 극대화 할 수 있을 것으로 가정하는 경우이다.

그러나 많은 개발자가 비임상에서 세포 표적의 변화가 있거나 없음에 의해 치료 효과가 달라지는 실험 자료도 없이 가설만 가지고 스스로 믿는 경우가 많다. 또한 있다는 결과를 얻었다 할지라도 표적의 양성의 기준을 설정하였는지 또 표적 발현 정도 또는 유전자 변이의 종류에 따라 차등적인 효과가 비임상에서 검증됐는지 질문했을 때 대답이 없는 경우가 매우 많다.

마지막으로 바이오마커를 환자 선정에 사용하는 경우 자동적으로 동반진단으로 규정되는데 동반진단은 약의 개발과 병행하여 개발되어야 하며 임상 시험에 사용되기 위해서 이미 분석적 타당성이 검증되어야 함을 숙지해야 한다. 또한 양성율이 낮은 바이오마커를 사용할 때 환자 선정을 위한 스크리닝에 고가의 진단비가 배정되어야 함을 잊지 말아야 한다. 즉 1-2% 의 양성율을 가진 바이오마커라면 임상적인 제외 선정 기준 포함 100 스크리닝하였을 때 임상시험에 1명 들어올까 말까 하는 것이니 환자당 검사 비용이 100만원이라면 1환자 등록을 위해 1억원의 바이오마커 스크리닝비를 써야 한다는 사실이다.

필자=문한림 커넥트클리니컬사이언스 대표  

끝으로 작용 기전을 증명하는 과정에서 있을 수 있는 과학적 오류의 지속적이 모니터링과 확인이 필요하다. 즉, 이니파립의 경우와 같이 PARP 저해제로서 비임상 결과가 작용 기전을 설명하는데 모자름이나 제한이 없는지 그런 경우 다시 확인 실험을 할 수 있는 적극정 모니터링이 필요하다.

임상개발의 성공율을 높이는 방법 중 가장 중요한 부분은 임상에 들어오는 모든 물질 중 10% 만이 성공한다는 사실을 확실히 기억하고 끊임없는 모니터링과 의심되는 부분을 재검토하여야 한다는 것이다. 한편, 무엇보다도 임상개발 계획에 만전을 기하고 임상 개발 과정에서 일부 생략 또는 급진하는 경우 리스크에 대한 검토, 리스크 관리 계획 및 실행에 만전을 기해야 한다.

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