의약품 경제성평가 가이드라인이 8여년만에 전면 개편된다. 기존 지침에 있었던 재정 영향이 삭제되고, 장기 효과 추정·처치전환 등 통계적 고려사항 및 진단검사 동반 약제에 대한 평가 지침이 추가되는 방향이다.

건강보험심사평가원(원장 김승택)은 이 같은 내용의 '의약품 경제성평가지침 개정방안 마련 위탁 연구용역'(연구책임자 이태진 서울대 보건대학원 교수·배은영 경상대 약대 교수) 결과 보고서를 22일 공개했다. 

의약품 경제성평가 가이드라인은 2006년 6월 발표됐으며, 2011년 12월 국내 사용 경험을 반영해 발간된 개정판을 현재 사용하고 있다. 

그간 지침 제·개정의 주요 참조국인 영국·호주·캐나다도 2011년 이후 가이드라인을 전면 개정했고, 국내 제약업계에서도 평가 과정에서 새롭게 등장하거나 쟁점화된 사항들을 반영하기 위해 지침을 최신화할 필요가 있다는 의견을 제시했었다. 일관된 정책 결정을 위한 표준화된 지침을 마련해야 한다는 요구도 있었다.

심사평가원은 제약업계와 공동으로 2017년 중순부터 경제성평가의 운영·절차와 과정상 예측가능성·효율성을 높이고 신속한 평가를 수행할 목적으로 실무자 중심 경제성평가 제도개선 TFT를 추진해왔다. TFT를 통해 보완사례·최근검토 동향 등을 공유하고 지침 반영 필요 항목·방법 등에 대해 논의했으며, 그 결과를 바탕으로 전반적인 지침 개정에 본격 착수했다. 

개정 범위는 기존 논의 결과와 제외국 가이드라인 개정 방향을 검토한 뒤 이해관계자 설문조사·전문가 자문회의를 통해 선정됐다. 분석관점, 분석기간, 분석대상 인구집단, 분석기법, 비교대안, 간접비교(자료원), 비용, 효용, 통계 관련 이슈, 할인율, 모형 구축, 진단검사 동반 약물, 불확실성 등이다. 

연구자들은 "이번 연구에서 제안한 내용들과 이 보고서와 함께 제시하는 지침 초안은 추후 다양한 이해관계자 의견수렴 과정을 거쳐 최종 개정 가이드라인으로 확정될 예정"이라며 "변화하는 상황에 대해 유연하게 대처하려면 전면 개정뿐 아니라 수시 개정도 진행해야 한다. 아울러 관련 지침을 함께 업데이트하거나 추가로 제공할 필요가 있다"고 제언했다.

분석관점=현 제한적 사회적 관점을 보건의료체계 관점으로 변경하며, 직접 비의료비용을 기본 분석에서 제외한다. 

분석기간=현 지침은 주요한 임상경과를 확인할 수 있을 정도로 충분히 긴 기간을 요구하고 있으며, 원론적으로 이 방향은 유지될 것으로 전망된다. 그러나 현실에서는 시뮬레이션을 통해 도출한 대상 인구집단 대부분이 사망하는 시점을 분석기간으로 설정하는 사례가 많아 도출된 분석기간의 타당성에 대한 고려가 필요하다. 

'어떤 모형을 적용하느냐, 어떤 자료들이 투입되느냐'에 따라 대상인구 대부분이 사망하는 시점은 달라질 수 있고, 때로는 비현실적인 기간이 도출될 수도 있다. 따라서 시뮬레이션 과정 전반의 불확실성을 감안하면서 역학자료 등 다른 외부 요소를 통해 분석기간의 적절성을 검토할 필요가 있다.

특히 외삽된 편익이 전체 편익의 상당 부분을 차지하는 경우 그 영향에 대한 고려가 필요하다. 분석기간에 따른 불확실성을 고려하고, 관찰자료에 근거한 민감도 분석을 좀 더 강한 톤으로 요구해야 한다.

또 하나 중요한 것은 '관찰기간 이후의 효과에 대해 어떤 가정을 할 것이냐'다. 막연히 관찰기간 동안 확인된 효과가 그 이후에도 지속될 것이라고 가정하는 것은 바람직하지 않다. 관찰기간 이후 더 이상의 효과가 나타나지 않거나 또는 일정한 기간에 걸쳐 효과가 축소되거나 관찰된 효과가 이후에도 지속될 것이라고 하는 가정에도 민감도 분석을 실시하고 그 결과를 제출할 필요가 있다.

다른 나라의 가이드라인과 그간 제출된 자료, 경평소위 심의 내용을 고려할 때 분석기간 결정 시 다음 사항을 고려하도록 할 필요가 있다. △적용 인구의 연령·기대여명·역학자료에 근거한 생존율 △임상시험에서 관찰된 생존기간 중앙값, 비교군과의 생존율 차이, 관찰기간 모형에 투입되는 모수의 불확실성 △그 외 유사 약제의 평가 사례, 제외국 평가 사례, 전문가 자문 등 고려 등.

분석대상 인구집단=인구학적 특성·중증도, 그 외 임상적 특성 면에서 급여대상 인구집단과 분석대상 인구집단이 일치하는지를 확인해 비교표를 제시해야 한다. 만약 불일치하는 경우 이러한 차이가 결과에 미칠 영향을 검토한다.

급여 범위가 전체 환자의 세부집단으로 제한된 경우 전체집단·세부집단 분석결과를 별도로 제시하고, 세부집단별 비용·효과가 어떻게 달라지는지를 확인하도록 한다. 또 등재 후 급여범위 외 사용이 이뤄질 가능성도 함께 검토한다.

세부집단 분석을 하고자 할 때에는 세부집단을 구성하는 환자의 특성을 구체적으로 제시한다. 세부집단별로 치료효과·비용, 효용이 달라진다는 타당한 생물학적 기전, 임상적·사회적 근거 등 세부집단을 나눈 근거와 근거 강도를 제시한다. 연속변수를 기준으로 세부집단을 정의한 경우 세부집단 정의에 사용된 임계값을 정당화하고 민감도 분석을 실시한다.

세부집단분석 결과를 제시할 때는 세부집단분석이 임상시험단계에서 미리 계획됐는지 혹은 사후 기준 설정에 따라 세부집단분석을 하게 됐는지 여부를 함께 제시한다. 다수의 세부집단분석을 하다보면 우연히 세부집단 간 차이가 나타날 가능성이 있기 때문이다. 전자의 경우 임상시험계획서 등 사전 계획을 뒷받침할 수 있는 근거를 제시한다. 또 사전 계획된 세부집단분석결과는 모두 보고한다. 세부집단분석을 한 경우 전체집단·세부집단분석결과를 함께 제시하고, 세부집단분석결과에 대해서도 불확실성 평가결과를 제시해야 한다.

분석기법=비용·효과분석보다 비용·효용분석을 선호함을 명확히 한다. 비용·효용분석이 어려운 경우 비용·효과분석도 가능할 수 있다. 이때 왜 비용·효용분석이 부적절한지 혹은 불가능한지에 대한 명확한 설명이 제시돼야 한다. 비용·효과분석 시 최종결과지표를 사용해야 하며, 효과 1단위 개선의 경제적 의미를 함께 제시해 의사결정에 참조할 수 있도록 한다.

비용·최소화 분석과 관련한 1안은 비용·최소화 분석을 제출할 수 있는 대상, 비용·최소화 분석 수행 시 고려할 비용 항목과 제출자료에 대해 좀 더 구체적인 지침을 제시하는 것이다. 비용·최소화분석 대상은 효과가 비열등하거나 우수한 경우·안전성 프로파일을 검토한 결과, 안전성 면에서 신청약이 열등하지 않음을 인정할 수 있는 경우다. 비열등성 검증과정을 거치라는 의미는 아니다.

비용 추정은 동등효과 용량을 결정한 후 비교 대안들의 투약 관련 비용 제시, 모니터링 비용, 부작용 비용, 그 외 관련 비용이 있으면 함께 제시한다. 각 비용 항목을 제시할 때는 이를 뒷받침하는 근거를 함께 제시해야 하며, 민감도분석 결과도 제시한다. 

비교대안=연구자들이 제시한 1안은 '가장 많이 사용되는' 약을 비교대안으로 선정한다는 기본원칙을 견지하되, 점유율과 관련한 표현을 완화해 비교약 선정과정에서 대체 가능성을 우선 고려하며 다른 상황도 함께 고려할 수 있는 여지를 두는 것이다. 그 외 그간 평가과정에서 나타난 몇 가지 쟁점에 대해서는 아래와 같이 정리할 것을 제안했다. 

▷호주처럼 비교대안 선택 위계를 제시하는 것과 관련, 평가·지침을 최대한 일치시키고 불필요한 소모적 논쟁을 방지하는 차원에서 비교대안 선택 위계는 제시하지 않는 것으로 한다. 

▷급여되는 약으로 비교대안을 제한할 것인지와 관련, 등재의약품 중에서 비교대안을 선정하도록 한 당초 지침을 계속 고수해야 한다. 다만 시장 정보는 제약사가 제출한 경제성평가 자료와 더불어 위원회 논의·협상 과정에서 검토돼야 한다.

▷대체가능성이 가장 높은 약 대비 직접 근거가 있는 약(임상시험에서 사용한 비교 대안)과 관련, 신약이 등재됨에 따라 대체 가능성이 가장 높은 약을 비교대안으로 선정한다는 기존 원칙을 고수하되, 제한된 경우에 한해 양질의 근거가 뒷받침되는 대안을 함께 고려할 수 있도록 여지를 둬야 한다. 

가령 임상시험에서 사용한 비교대안이 △표준치료법에 해당하거나 △시장점유율이 가장 높은 치료법과 신청약을 비교한 직접 근거가 없고, 간접비교 시 비교가능성이 문제가 되는 등의 이유로 불확실성이 큰 경우 △임상시험에 사용한 비교약이 점유율이 가장 높은 치료법은 아니어도 국내에서 보편적으로 사용하는 치료법이기는 한 경우 대체 가능성을 기준으로 한 비교대안과 함께 추가적 비교대안으로 고려돼야 한다.

▷기존 치료법에 실패했지만 달리 대안이 없어 기존 치료법을 계속 사용하는 경우 신청약의 비교 대안과 관련, 불응의 선행치료제라고 비교대안에서 자동 배제되지는 않는다. 다른 대안이 없어 해당 치료법을 계속 사용하고 있다면 위약보다는 기존 치료법을 비교대안으로 선택하는 것이 적절하다. 다만, 허가사항 또는 급여기준에서 중단을 명시하는 경우 비교대안에서 배제하도록 한다.

▷비교 대안이 통상치료법인 경우 통상치료법을 어떻게 구성할 것인가(임상연구 기반 vs. 국내 사용 현황 기반)와 관련, 연구팀은 경제성평가의 목적이 신청약이 등재됨에 따라 달라질 상황에 대한 평가라는 점을 감안해 실제 국내 사용현황을 기반으로 통상 치료법을 구성할 것을 제안했다. 다만 국내 사용현황에 따라 구성된 통상치료법과 임상연구에서 사용된 통상치료법이 효과·부작용면에서 유의한 차이가 있는 것으로 판단되면, 임상연구에서 사용한 통상치료법을 함께 고려할 수 있다.

▷전략 대 전략으로 비교되는 경우와 관련, 진단검사를 동반한 경우처럼 때로 약 vs 약의 비교가 아닌 치료전략 vs 치료전략으로 비교하는 것이 바람직한 경우가 있다. 이 경우 비교대상이 되는 전략들을 구체적으로 제시해야 한다.

간접비교(자료원)=현 지침의 '위약이나 다른 제3의 치료대안을 참조대상으로 두고 등재신청의약 품과 참조대상, 참조대상과 비교대상을 비교한 자료를 이용할 수 있다'는 언급은 두 대안을 직접 비교한 자료원이 없을 경우 타당성을 갖춘 간접비교를 통해 도출된 자료를 이용할 수 있다는 문구로서 수정·제시한 후, 지침 설명에서 좀 더 구체적인 사항을 제시해야 한다. 또 제출 자료준비에 심평원 간접비교 자료제출 지침을 참고하도록 연계해 언급하는 것이 필요하다. 

비용=경제성평가 관점을 제한적 사회적 관점에서 보건의료체계 관점으로 변경함에 따라 기본분석에 포함해야 할 비용항목 변화가 필요하다. 직접 보건의료비용 외 환자·가족(또는 간병인) 비용, 그 외 사회 다른 부문에 발생하는 비용 등은 기본분석에서 제외하고 필요한 경우 별도로 제시할 수 있도록 한다.

전문가 의견이나 병원 조사 자료에 기반한 비용·자원사용량은 데이터 기반 자료원에 비해 신뢰성·일관성 면에서 한계가 있다. 따라서 전문가 의견 등을 자료원으로 할 경우 공식 학회 의견을 포함하거나 전문가 패널의 최소 인원을 정해 신뢰성·일관성을 제고할 필요가 있다. 이 같은 내용을 개정 지침에 간략히 포함할 필요가 있다.

연구자들은 "기존 지침에는 투약 폐기분에 대한 내용이 없다. 폐기분도 보건의료체계 내에서 비용을 발생시키는 요인이므로 이를 포함한 비용을 기본분석에 사용해야 한다"고 제안했다.

효용, 건강 관련 삶의 질=효용 관련 지침 개정이 필요한 항목은 효용 측정방식의 우선순위, HRQoL(Health-Related Quality of Life) 도구·tariff 선정 검토, 산식 관련 세부지침, 직접측정 관련 세부지침, 효용의 MCID(Minimal Clinically Important Difference) 추가 검토 등이 있다.

연구자들은 대다수 국가의 HTA 지침과 마찬가지로 개정 지침에는 간접측정 선호를 명시하고, 선호에 근거한 일반 도구로 측정된 자료가 없거나 제한적일 경우 건강상태 시나리오에 기반한 직접측정, 산식(mapping)을 통한 질 가중치 도출, 기존 문헌에서 제시한 값 인용 등도 수용 가능하다는 안을 제시했다.

정책 결정의 일관성을 위해서는 하나의 도구와 tariff를 선정하는 것이 필요하다고 했다. 이에 지금까지 국내외에서 가장 많이 사용되는 EQ-5D-3L을 하나의 도구로 선정하고, EQ-5D-3L 가치평가 연구 중에서 표본 크기가 가장 크고 가장 최근에 수행된 Lee et al(2009)의 연구에서 개발된 tariff를 표준으로 선정했다. 

충분한 근거에 기반하지 않은 의사결정은 자칫 잘못된 결정을 초래할 수 있으므로 기존 지침 유지도 제안했다. 연구자들은 "향후 심평원은 기존 tariff에 대한 질 평가를 수행하고, 필요시 대표성 있는 대규모 표본을 이용해 표준 tariff를 개발·제공할 필요가 있다"고 제언했다. 

할인율=사회경제적 여건 변화에 따라 사회적 할인율이 지속적으로 내려가는 상황에서 경제성평가를 위한 할인율도 인하하는 것이 필요하다. 다만 '할인율을 어느 수준까지 낮추느냐'도 보건의료 분야의 특수성에 대한 합의가 필요하다.

연구자들은 경제성평가에 적용할 적정수준의 할인율을 예비 타당성 조사에 적용되는 할인율과 동일한 4.5% 수준으로 할 것을 제안했다. 경제성평가 지침이 처음 만들어질 당시에는 사회적 할인율이 7.5%로 매우 높았던 상황에서 보건의료 분야에 대한 정책적 배려·다른 나라의 할인율 수준 등을 고려해 5% 할인율 적용이 제안됐었다.

연구자들은 그간 사회적 할인율이 지속적으로 인하돼 4.5%까지 낮아진 상황에서 보건의료 분야에 대한 정책적 배려 차원에서 추가적으로 더 낮은 할인율을 적용하는 것보다는 예비타당성조사 적용 할인율과 동일하게 하는 것이 정책의 일관성 면에서 타당하다고 판단했다. 이는 다른 나라의 할인율 범위를 고려해도 적정 수준이라고 했다.

비용·결과에 동일한 할인율을 적용하는 것은 이전과 다름없이 동일하게 적용하며, 민감도 분석을 위해서는 할인하지 않는 경우(0%)와 3% 할인율을 적용할 것을 제안했다. 분석 기간에 따라 할인율을 달리 적용할 경우에는 예비타당성조사 지침에 따라 30년 이후부터 3.5%를 적용하거나 분석기간과 무관하게 4.5%를 적용하는 입장이 있다. 

보건의료 분야 경제성평가 대상 분석기간이 30년 이상 장기인 경우 기본분석에서는 전 기간 4.5% 할인율을 적용하며, 어린이 치료와 같이 필요하다고 판단되는 경우 30년 이후부터 3.5%의 할인율을 적용할 수 있다.

통계 관련 이슈=외삽에 대한 일반 내용이나 생존분석 모형 구축, 처치 전환 보정, 비열등성 평가 등 통계적 이슈에 대한 고려사항을 언급한다. 

모형 구축=현 지침의 기본 방향은 달라지지 않지만, AdviSHE 등 기존 타당도 평가 도구 등을 참조한 체계적 타당도 평가를 유도해야 한다.

진단검사 동반 약물=비교대안·고려할 요소 등 진단검사를 동반한 맞춤형 의약품에 대한 지침을 제시해야 한다.

불확실성=구조적 불확실성과 모수적 불확실성을 구분하고, 모수적 불확실성은 확률적 민감도분석 수행이 요구된다. 이는 이전 지침에서는 권장사항이었다.