"차라리 CCSS나 TCSS를 1차 유효성 평가지표(primary endpoint)로 잡았으면 더 좋았을 것이다."

글로벌 제약사에서 안과 치료제 의학부 디렉터를 거쳐 현재 대학병원에서 안과 교수로 재직 중인 A 교수는 21일 발표한 한올바이오파마의 안구건조증 치료제 'HL036' 3상 임상에 대해 히트뉴스가 전문가 견해를 요청하자 이같이 밝혔다.

한올바이오파마가 발표한 3상 톱라인 결과는 1차 유효성 평가지표(ICSS)는 통계적으로 유의미한 결과를 내지 못하고, 2차 결과에서 유의미한 결과를 냈다. 구체적으로 살펴보면, HL036 0.25% 투여군은 중앙부 각막과 전체 각막의 손상 개선 정도를 의미하는 중각막 형광 염색 점수(CCSS)와 전체각막 형광 염색 점수(TCSS) 2개 지표를 위약대비 통계적으로 유의하게 개선했다. 하부 각막에 대한 효과를 측정하는 하각막 형광 염색 점수(ICSS)는 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못했다.

이번 임상은 안구건조증 환자 637명을 두 군으로 나눠 HL036 0.25% 점안액 또는 위약을 8주 동안 1일 2회 각각 점안하고 비교 평가하는 방식으로 이뤄졌다. 일차유효성평가지표는 하부 각막의 손상 개선 정도를 직접 측정하는 ICSS와 안구불편감점수(ODS)다. ODS는 환자가 주관적으로 느끼는 안구불편감을 지표다.

다음은 'HL036 3상 임상'과 관련해 대학병원 안과 교수, 임상시험 컨설턴트, 식품의약품안전처에서 의약품 심사 경험자 자문을 일문일답 형식으로 정리했다.

-회사 측에서 1차유효성평가지표는 충족하지 못 하고, 2차 지표는 유의미한 결과를 냈다고 했다. 이 데이터를 바탕으로 규제당국의 허가 문턱을 넘을 수 있다고 보나?

임상시험 컨설턴트=임상적 변수가 무의미하고, 새로운 임상을 열만한 근거가 없다면 개발 자체를 포기할 것이다. 회사 측에서 발표한대로 같은 디자인으로 임상시험을 기획하되, 인구집단을 보다 좁은 범위로 한정해 임상을 수행할 수 있다. (박승국 대표가 발언한 대로) 3상 연구 결과에서 하위그룹 분석을 통해 유미한 결과를 얻을 때 가능한 얘기다.

결론적으로 이번 한올에서 발표한 내용은 어찌됐든 1차 변수는 충족하지 못한 임상이다. 이 경우 ▲임상적 의의가 있는 변수에 대해 전문가들에게 충분한 자문을 구해야 하며 ▲전문가 집단이 임상적 주요 변수에 대한 합의(consensus)가 있어야 한다. 즉, 한올이 애초에 지정했던 ICSS 대신 다른 변수(CCSS, TCSS)를 (허가를 위한 데이터로) 사용할 수 있을 때다. 이를 위해선 학계의 지원과 함께 규제 당국자와 조율도 필요하다.

대학병원 안과교수=일단 2차 유효성 평가변수를 바탕으로 허가를 받은 사례가 일반적인 것은 아니다. 때문에 2차 평가지표를 허가로 받기 위해 규제당국(FDA, 식약처 등)과 논쟁에 대비해야 한다. 안구건조증이라는 질환 자체가 객관화된 지표가 없어 규제당국과 협상의 여지는 있다.

다만 2차 유효성 평가변수를 바탕으로 허가를 받은 안구건조증 약제는 있다. 대표적으로 산텐의 아이커비스 점안액의 경우 2차 유효성평가지표를 바탕으로 안구건조증이 심한 환자 군에서 유럽 허가를 받았다.

-회사 측이 1차 지표로 ICSS를 잡아야만 했나? 통상적으로 안구건조증 약제는 ICSS를 1차지표로 잡나?

대학병원 안과교수=안구건조증은 크게 증상 지표와 염색 부위에 따른 객관적 지표가 있다. 증상지표로는 ODS와 건성안 자각증상 점수(OSDI), 염색 부위에 따른 객관적 지표로는 ICSS, TCSS, CCSS가 있다. 또 전체적으로 통합해 건조증 단계(grade, stage)로 보는 경우 등 다양한 지표가 사용된다.

보통 ODS와 OSDI의 경우 주관적 지표이기 때문에, 대조군과 시험군 간 차이를 입증하기 어렵다. 때문에 임상에서 보통 염색 부위에 따른 객관적 지표 ICSS, TCSS, CCSS를 사용한다.

(한올이 1차 유효성 지표로 ICSS를 잡은 이유를 추론해 보자면) 통상적으로 안구건조증 환자는 눈 하단부에 눈물이 고여 상처가 많이 나기 때문에 1차 지표로 잡았을 것이다. 2차 지표인 TCSS와 CCSS를 충족했기 때문에 중앙부와 전체각막에 유의미한 결과를 냈다는 게 회사 측의 설명이다. 그래서 차라리 1차 유효성 평가 변수로 TCSS를 잡았으면 더 좋았을 것 같다는 안타까움이 있다.

식약처 심사 경험자= 임상 2상에서 최적 용량이 잘못 설정됐을 가능성도 있어 보인다. 펩타이드 의약품으로써 안구분포율이 더 좋으면, 현재 실험 용량보다 더 고용량으로 선정했으면, 성공적인 결과를 도출했을 것 같다는 추정도 해 본다. 보통 펩타이드 의약품의 독성은 일반적으로 다른 의약품보다 적은 것으로 알려져 있다.

-한올이 규제 당국의 허가 문턱을 넘기 위해 어떤 과정을 거쳐야 하나?

대학병원 안과교수=규제당국과 협상을 통해 1차 유효성 평가 지표를 TCSS나 CCSS로 전환하는 방법도 있다. 이 외에 2차 유효성 평가변수에 임상적 의미를 부여해 중증도 이상의 환자에서 제한된 적응증으로 허가를 받을 수 도 있다. 1차 평가 지표를 바꾸는 게 쉽지는 않겠지만, 규제당국과 논의를 충분히 거치면 아예 불가능한 것은 아니다.

처방 환경(시장)에 관점에서 보자면 ICSS, CCSS, TCSS는 사실 임상 지표일 뿐 처방과는 무관하다. 의사들은 안구건조증의 여부를 보는 것이지, 안구 건조 부위에 따라 처방하는 건 아니다. 어떤 식으로든 승인을 받으면, 시장의 수요는 있을 것으로 보인다.