암피실린 - '아나필락시스' 등 7개 성분 허가사항 변경
암피실린 - '아나필락시스' 등 7개 성분 허가사항 변경
  • 강승지
  • 승인 2020.01.11 16:13
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중앙약심, '시판 후 이상사례 분석·평가 허가사항 변경(안)' 적정 여부 심의
카보플라틴 - 패혈증 이상반응 · 프레드니솔론/미코페놀릭산 - B형간염 등

항생제 암피실린 제제에 아나필락시스 이상반응이, 항암제 카보플라틴주에는 패혈증 이상반응이 허가사항에 추가되어야 한다는 논의가 이뤄졌다.

또한 프레드니솔론 경구제와 미코페놀릭산 경구제는 B형간염이 재활성화될 수 있다는 이상반응을 추가해야 한다는 의견이다.

이는 시판 후 중대한 이상사례 분석·평가를 통해 식약처 중앙약사심의위원회의 허가사항 변경(안) 적정 여부 심의로 마련됐다.

식약처 중앙약사심의위원회는 지난 3일 이같은 내용을 담은 '시판 후 이상사례 분석·평가 결과 허가사항 변경(안) 적정 여부' 심의 회의록을 공개했다. 심의결과 항생제 암피실린 등 7개 성분의 허가사항 변경(안)의 적정성이 인정됐다. 히트뉴스는 참석 심의위원들의 발언을 요약했다.

암피실린(경구·주사)의 아나필락시스반응=한 위원은 페니실린을 포함한 베타락탐계열 항생제는 아나필락시스가 발생할 수 있다고 전하며 이를 허가사항에 반영하는 것에 동의했다.

다만 아나필락시스를 면역계로 분류해 허가사항 변경(안)을 제시했는데 기존 허가사항 이상반응항의 '과민반응'에 넓은 의미로 이미 아나필락시스가 포함됐다고 언급했다. 분류상 문제로 인해 새롭게 발견된 정보가 아닌데 새로운 정보처럼 추가되기 때문에 정리가 필요하다는 의견을 개진했다.

이에 대해 식약처는 "기존 허가사항 이상반응항의 과민반응에 아나필락시스를 추가할 수 있는 방법을 고려해 볼 수 있다"며 "하지만 임상, 시판 후 사용성적조사, 시판 후 자발보고 등 부작용을 다양한 방법으로 수집하고 있기 때문에 수집정보원을 명확하게 기재해 주고 있다"고 설명했다.

이같은 식약처 답변에 다른 위원도 "서로 다른 항목에 기재된 용어를 새로운 정보로 인식하게 되는 것은 문제"라며 "현재 시판되고 있는 의약품 허가사항의 이상반응이 다 비슷하게 기재돼 있다. 전체적으로 정리가 필요할 것 같다"고 했다.

베타락탐 계열 아나필락시스는 당연히 나타날 수 있는 이상반응이라고 생각하며 이상사례를 보고하지 않았을 경우도 있다는 게 또 다른 위원의 입장이었다.

위원장은 "제안된 허가변경(안)으로 해당 이상사례를 추가하되, 전반적인 허가사항의 이상사례 항목 정리에 대한 필요성을 건의하겠다"고 정리했고, 위원들은 이에 동의했다.

카보플라틴(주사)의 패혈증=한 위원은 "항암제 사용 시 패혈증은 일어날 수 있는 부작용 중 하나"라며 "다른 복합 항암제로 나열된 의약품에는 패혈증이 반영되어 있는가"라고 식약처에 질의했다.

이에 대해 식약처는 "이 사례 복합요법으로 사용된 항암제 허가사항에는 패혈증이 반영돼있다"고 했다.

그러자 다른 위원은 "다른 항암제에 반영돼있다면 카보플라틴 허가사항에 반영 안할 이유는 없다"고 했다.

이와 관련해 한 위원은 "패혈증은 개별질환이 아니다. 대부분 감염의 원인에 의한 심한 전신성 염증반응을 말하는 의학용어다. 제시된 보고 사례 중 두 번째는 폐렴으로 인한 패혈증, 세 번째는 그람음성박테리아에 의한 패혈증"이라며 "임상적으로 심각하다는 것을 나타내는 표현이며, 해당 사례의 질환은 각각 개별적이다. 패혈증을 이렇게 분류해서 작성하는 것이 옳은 것인가"라고 질의했다.

위원의 질의에 한국의약품안전관리원(이하 관리원) 측은 "시판 후 이상사례의 경우 보고자가 선택한 보고용어를 기준으로 검토한다"고 했고, 식약처 측도 "패혈증을 포함해 대부분 증상을 다 기재하고 있다"고 했다.

위원장은 "예상 가능한 이상사례이므로 허가사항에 추가하는 것에 이의없다면 원안 통과하겠다"고 결정했다.

프레드니솔론(경구)의 B형간염 재활성화·급성간염/미코페놀릭산(경구)의 간실조(B형간염 재활성화)=미코페놀레이트의 경우 미국·유럽·영국의 허가사항에 모두 기재되어 있는지를 한 위원이 물었다. 

이에 식약처는 "국외 허가사항에는 간실조라는 용어로 반영되어 있지는 않지만 'B형간염재활성화로 인한 간염이 보고된 바 있으며, 이로 인한 치명적인 결과를 유도할 수 있음'이 반영돼 있다"며 "치명적인 결과에 간실조가 포함 될 수 있으므로 이를 허가사항에 반영하고자 한다"고 했다.

다른 위원은 결핵에 관한 사항 유무를 물으며 결핵에 의한 (B형간염 재활성화)가 많다고 했다. 또 다른 위원은 "타크로리무스, 리툭시맙도 관련성이 있어 보이는데 이미 허가사항에 반영되어 있는 것이냐"고 물었다.

안전원은 "결핵에 관해선 시판 후 보고된 이상사례로 검토된 건이 없다"며 "타크로리무스는 'B형간염 재활성화로 인한 간실조', 리툭시맙은 '이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 전격성 간염, 간기능부전, 사망 등과 관련된 B형 간염 재활성화가 보고되었음'이 반영돼 있다"고 답했다.

이를 들은 한 위원은 "B형간염 같은 경우 비급여나 허가 외로 항바이러스제를 투여하면서 이식하는 경우가 많이 있다"며 "타크로리무스, 리툭시맙의 허가사항에도 기재돼 있으므로 해당성분의 허가사항에 반영하는 것은 문제 없을 것"이라고 했다. 위원장은 원안 통과했다.

에피루비신(주사)의 폐렴=다른 항암제들의 허가사항에는 폐렴이 반영돼 있는 지를 한 위원이 질의하자 안전원은 "블레오마이신의 경우는 국내·외 허가사항에 모두 포함되어 있지 않다"고 했다.

식약처는 "나머지 의약품은 허가사항에 반영돼있다"고 했다.

따라서 다른 위원이 "여러 병용 요법제를 사용했는데 에피루비신만 제안한 사유는 무엇이냐"고 물었고 식약처는 "병용약물의 약물-이상사례 조합을 검토했을 때 국내 허가사항에 해당 이상사례가 이미 반영돼 있으면 제외한다"며 "국내 허가사항에는 없으나 국외 허가사항 등에 정보가 있는 경우는 바로 조치(안)을 제안하고, 국내·외 허가사항에 모두 정보가 없는 경우 실마리 정보로 추가 분석한다"고 했다.

특정 심의위원이 "보고자가 어느 한 가지 약물을 의심 의약품으로 보고 하지 않을 경우, 이미 허가사항에 반영되어 있는 것을 제외하고 나머지를 모두 분석하는 것이냐"고 했고 안전원은 "그렇다"고 답했다.

일본에는 에피루비신이 있느냐는 다른 위원의 질문에도 안전원은 "일본에 허가된 제품(주사제) 있으나, 허가사항에 폐렴이 반영되어 있지는 않다"고 했다.

이상사례명을 '폐렴'으로 했는데, 이전을 보면 병원체 이름이 붙은 폐렴으로 제시하는 경우도 있다며 사례명을 '폐렴'으로 붙인 사유가 있는지 질의한 위원도 있었다.

안전원은 "보고자가 선택한 경우에 따라서는 WHO-ART가 모든 것을 다 반영할 수 없으므로 구체적인 용어로 따로 분류해 검토한다"며 "DRESS증후군과 B형간염 재활성의 경우도 WHO-ART 용어에는 없기 때문에 따로 분류해서 검토한다"고 했다.

이를 들은 한 위원은 "주폐포자충 폐렴은 세균성 폐렴이랑 조금 다른 의미가 있다"고 지적했다.

식약처는 "시판 후 부작용 보고는 보고자가 보고한 용어를 기준으로 분석하는 한계가 있다"며 "따라서 용어의 표준화가 중요하다. 현재는 WHO-ART를 쓰고 있지만 MedDRA 용어를 도입하게 되면 용어가 상세하게 분류될 수 있을 것"이라고 했다. 

프레드니솔론(경구)의 간실조·B형간염(B형 간염 재활성화)=한 위원은 "프레드니솔론 자체가 B형간염이 없는 사람에게서는 간실조를 일으키지 않을 것"이라며 "B형간염이 있는 사람에게서 재활성화가 된 경우에 발생한다"고 했다.

따라서 식약처는 "허가사항 반영(안)에는 B형간염 재활성화로 인한 간실조로 반영하겠다. 또한 면역억제제와 병용투여 시라는 것도 명시한다"고 했다.

목시플록사신(경구)의 급성전신성발진성고름물집증, DRESS증후군=식약처의 분석·평가 결과를 들은 한 위원은 "보고사례를 보면 처음 DRESS라고 진단을 했을 때는 특정약제가 확인되지 않았고 모든 약제가 다 가능성이 있었다"고 했다.

그러면서 이 위원은 "재투여 시 목시플록사신을 쓰지 않았는데도 eosinophil이 올랐다. 만약, 초반에 eosinophilia를 유발한 것이 목시플록사신을 제외한 다른 약제였다면 DRESS증후군을 반영할 필요가 있겠느냐"며 "AGEP 발생은 목시플록사신과 인과관계가 있으므로 허가사항 반영이 가능할 것 같다"고 했다.

안전원은 "일부 동의한다면서도 목시프록사신과 DRESS 증후군의 관계를 완전히 배제할 수 없다는 판단 하에 허가사항 반영(안)을 제안했다"고 밝혔다.

다른 위원도 "DRESS 증후군은 eosinophilia가 있어야 한다. 이 약물을 배제할 수 없을지라도 단일사례로 판단하기 어렵다"며 "목시플록사신을 투여 후 AGEP이 발생한 당시에 eosinophilia가 있다는 기록이 있으면 가능하다"고 했다.

또 다른 위원은 "허가사항 반영(안)에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아님이라는 단서가 들어간다"며 "이를 반영하는 것은 크게 문제가 되지 않을 것"이라고 판단했다.

의견을 종합한 위원장은 "인과관계가 확실히 있다는 것도 확인하기 어려우나, 인과관계가 없다는 것도 확인하기 어려운 상황"이라며 "선제적으로 사망건에 대해 이상반응을 추가하는 것은 이견이 없으므로 원안 통과하겠다. 식약처에서는 지속적으로 추적, 검토하라"고 주문했다.

세포탁심(주사)의 DRESS 증후군=한 위원은 DRESS 증후군에 대해 "전신발진, eosinophilia, 발열 등의 증상이다. 용어가 생긴지 얼마 되지 않았다. 그전에는 발진, eosinophilia, 발열을 각각 개별적 증상이었는데 이것을 'DRESS신드롬'이라고 명명한 것"이라며 "그러다보니 새로운 질환으로 인지가 돼 case report가 많아진 경향이 있다"고 위원들에게 설명했다.

위원장은 이의가 없는지 물은 후 원안 통과하겠다고 결정했다.

이후 한 위원은 "전반적으로 UMC 유의성이 있는 이상사례만 허가사항 변경(안)으로 제시하는 것은 아닌 것 같다. 그 기준이 무엇이냐"고 질의했다. UMC는 부작용 모니터링 센터(Uppsala Monitoring Center)를 일컫는다.

이에 대해 식약처는 "허가사항 변경(안)으로 제시된 약물-이상사례는 의약품 이상사례 보고시스템(KAERS)로 보고되는 국내 또는 국외 보고 자료에서 통계적 유의성이 있는 사례다. UMC 자료 분석은 참고사항"이라고 답했다.


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