노바티스(Novartis)사의 습식 노화관련 황반변성(wet age-related macular degeneration (AMD))치료제 베오부(Beovu, 성분명 brolucizumab)가 지난 12일 유럽의약품감독국(EMA) 약물사용자문위원회(CHMP)의 승인권고를 받았다.

이미 지난 10월 미국 식약청(FDA)은 베오부가 초기 3개월 부하단계 이후 투여 간격을 3개월 마다 1회 안구내 투여로, 2개월마다 1회 투여하는 대조약물인 아일리아(Eylea, 성분명 Aflibercept) 대비 유사하거나 일부 지표에서 좀더 효과적임을 근거로 허가한 바 있다.

베오부는 VEGF-A의 모든 isoform과 결합하는 항체단편으로 항원과 결합하는 부위인 Single-chain antibody fragment만 발현시켜 분자량이 26kDa에 불과하여 전신투여에 사용하면 반감기가 매우 짧아 사용하기 어렵지만 안구내 투여시에는 망막 부위로의 침투가 용이한 장점이 있다.

베오부와 아일리아를 비교하는 임상 3상(HAWK/HARRIER) 시험에서 48주차 최대교정시력(BCVA)이 약 15글자 이상 개선되는 환자가 30% 정도로 유사하나 베오부 치료군은 중심영역두께(CST), 망막 내 체액(IRF), 망막 하 체액(SRF)의 감소가 유의적으로 증가되었고 3개월 투여 기간이 유지된 환자가 절반이상으로 아일리아 대비 투여의 편리성도 높아졌다.

국내의 25만여명의 시각장애인 중 70%는 선천적인 원인이 아니라 후천적인 질환으로 시력을 잃은 경우이다. 평균수명이 길어지면서 최근 당뇨망막병증과 황반변성 환자 수가 급격히 증가하게 되었다. 시각 정보를 뇌에 전달하는 망막은 안구의 가장 안쪽에 위치하여 혈관과 모세혈관을 통해 영양분과 산소를 공급받는데 당뇨로 인하여 고혈당 상태가 지속되면 망막의 혈관 벽이 두꺼워져 혈액순환이 줄어들고 부종이 생겨 망막 모세혈관이 파괴되거나 출혈이 일어나 실명에 이른다.

또한 망막의 가운데 부위인 황반은 시세포 대부분이 존재하고 물체의 상이 맺히는 곳으로 이곳이 망가지는 황반변성의 경우 시력이 떨어지고 65세 이후에 발생하며 노령층 실명의 가장 큰 원인이다.

현재 황반변성의 가장 효과적인 치료법으로 사용되는 약물은 망막의 혈관생성을 억제하는 Anti-VEGF 안구내 주사제로서 로슈(Roche)사의 루센티스(Lucentis, 성분명 Ranibizumab)과 바이엘(Bayer)사의 아일리아가 표준치료 약물이다. 매월 주사 하는 루센티스는 작년 글로벌에서의 매출이 $2,046m(USD)를 기록하였고 두 달에 한번 주사를 해도 되는 아일리아는 무려 $6,551m(USD)로 작년 전세계에서 11번째로 많이 팔린 의약품 품목으로 기록되었다.

문제는 물질특허 기준으로 루센티스는 이미 작년에 만료되었고 아일리아도 2년내에 만료될 예정으로 있어서 이미 삼성바이오에피스를 포함한 국내외 바이오시밀러 개발사들이 경쟁적으로 개발을 진행하고 있다. 따라서 특허만료 이후 바이오시밀러의 출시로 약물 가격이 내려갈 것으로 보이나 베오부가 편의성을 바탕으로 2026년에는 10억달러 이상 벌어들이며 블록버스터 약물에 등극할 것으로 예상된다. 베오부는 vial 당 경쟁제품인 아일리아의 현재 가격과 동일하게 $1,850 (USD) 수준으로 책정되었고 루센티스는 $2,000 (USD) 수준이다.

물론 시장을 선도 중인 노바티스와 로슈도 자사 약물에 대한 에버그린 전략을 시도 중인데 아일리아의 경우 황반변성 치료시 투여 횟수를 줄이기 위한 임상연구인 ALTAIR 시험을 통하여 주사 횟수를 줄이면서도 기존 치료법과 동일한 효과를 입증하여 베오부의 도전을 극복하기 위한 전략을 구축 중이며 로슈도 루센티스를 임플란트와 같은 서방형 제형으로 만들어 6 개월에 1회 투여 하는 방안을 임상 중에 있다.

그렇다면 현재 10조원대의 글로벌 습식 황반변성 치료제 시장에서 다른 도전자들의 현황을 살펴보는 것도 반드시 필요 하다.

먼저 안과 분야 전통의 강자인 알러간(Allergan)사가 몰라큘라 파트너스 (Molecular Partners)사로부터 도입하여 개발중인 아비시파 페골(Abicipar pegol) 은 기반기술인 DARPin으로 개발한 VEGF-A를 저해하는 인공항체이다. 임상 3상 (SEQUOIA / CEDAR) 시험에서 8주 혹은 12주 투여군 모두 루센티스 대비하여 비열등성을 보여 향후 베오부와의 경쟁이 기대가 된다. 얼마 전 안국약품이 안과약물을 개발하기 위하여 국내 인공항체 개발 스타트업인 레피젠 (Repigen) 과 인공항체 기반기술인 Repebody를 활용하여 황반변성 신약을 개발하는 계약을 진행한 바 있어서 기대가 된다.

아바스틴과 루센티스로 이 분야를 개척했던 로슈(Roche) 사도 최고의 항체 기술을 보유한 제약사로서 차세대 경쟁에서 좋은 결과를 보이고 있다. 명확한 타겟인 VEGF와 함께 혈관생성에 관여하는 Angiopoietin-2도 저해하는 이중항체 약물인 faricimab를 개발중인데 임상 3상 (STAIRWAY) 임상에서 각각 12주 또는16주 간격으로 투여하여 루센티스와 비교하는 임상을 진행 중인데 4 달 간격 투여시 기존 약물과 유사하다면 시장을 상당히 차지할 수도 있을 것이다.

안과약물 분야는 글로벌 제약사 외에도 전문적인 바이오텍들이 다양한 파이프라인을 선보이고 있다는 점에 주목해야 한다.

캐나다의 안과 전문 개발사인 옵테아 (Ophthea)가 개발중인 OPT-302는 아일리아와 유사하게 VEGFR-3의 soluble form을 VEGF-C, VEGF-D도 저해한다. 따라서 현재 VEGF-A를 저해하는 루센티스와 병용하여 글로벌 2상을 진행 중이다.

저분자 약물로 미국 텍사스에 위치한 팬옵티카 (PanOptica) 는 VTGFR2 저해하는 TKI 인 PAN-90806를 개발중인데 기존의 항체 약물들과는 달리 안구내 주사를 하지 않고 하루 한번 점안으로 투여의 편리성을 증대하는 약물로 개발 중이며 지난 10월에 발표된 초기 임상 결과를 회사는 긍정적으로 보고 있다고 발표하였다.

경구 항암제인 수텐(Suten, 성분명Sunitinib)의 용량용법을 변경하여 안구내 주사제로 개발 중인 미국 캘리포니아에 위치한 그레이벅 비전(Graybug vision)은 GB-102을 개발 중인데 Sunitinib을 폴리머(mPEG-PLGA)에 포함시켜 서방형으로 방출되도록 안구내 주사를 하여 개발 중에 있다.

국내에서는 저분자 약물로 새로운 기전으로 망막의 퇴행을 일으키는 주요 원인인 활성산소를 생성하는 효소인 NADPH Oxidase를 직접 저해하는 약물로 압타바이오/삼진제약이 내년에 임상 진입 예정으로 APX-1004F을 공동 개발 중인데 성장인자의 저해 외에도 새로운 타겟에 대한 개발이 필요한 시점으로 보인다.

그러면 궁극적으로 한번의 주사로는 해결하기 위한 노력은 없는지 살펴보자. 미국 메릴랜드에 위치한 레전스바이오(Regenxbio)는 VEGF 항체를 발현하는 AAV 인 RGX-314 를 망막하 주사(Subretinal injection)로 1 회 주사하여 임상 중인데 일부 환자에게서 6개월 이상 추가적인 항체 표준치료가 없어도 효력을 보이는 초기 결과를 보여 주고 있다.

또한 미국 보스턴의 배아줄기세포 유래 망막세포를 개발하는 오카타(Ocata)를 인수한 아스텔라스(Astellas)사도 ASP7317를 망막하 주사(Subretinal injection) 로 1 회 주사하여 임상 1/2상을 진행 중인데 초기 결과는 매우 긍정적으로 보인다.

망막을 지키기 위한 노력은 항체, 저분자, 유전자, 세포치료제를 활용한 다양한 파이프라인들을 통하여 치열하게 개발 중에 있다. 경쟁이 높아 질수록 실명하는 환자들은 줄어 들 것은 명확한 사실이다.