[질의응답] 의약품관리과 업계 민원 설명회 - 의약품 불순물 관리방안

"식약처는 국민과 환자를 위해 안전성 기준을 잡고, 발암추정물질이 의약품에서 나와선 안 된다고 생각한다. EMA와 FDA도 그렇다. 이 방향성이 앞으로 어떻게 흘러갈지 알 수 없지만 기본적으로 NDMA가 검출되어서는 안 된다는 기조다. 이 방향성을 업계가 알아달라." 

식품의약품안전처 의약품관리과는 지난 6일 삼정호텔에서 '의약품 등 제조·수입자 민원설명회'를 열어 '원료의약품 NDMA 등 업계 자체 평가·시험 관련 불순물 관리방안'에 대해 이같이 밝혔다. 발사르탄부터 라니티딘, 니자티딘까지 이어진 불순물 사태를 거울삼아 앞으로 '불순물 안전관리'는 업계도 해야한다는 뜻을 내비친 말이었다.

모든 합성 원료 및 완제의약품 제조·수입업체는 자체 NDMA(N-니트로소디메틸아민), NDEA(N-니트로소디에틸아민) 등 니트로소아민류 불순물 발생 가능성에 대한 평가 및 시험을 진행해야 한다. 구체적으로 발생가능성 평가결과는 2020년 5월까지, 시험결과는 2021년 5월까지 식약처에 보고해야 한다. 

이에 대해 한 업체 관계자는 "평가자료를 내면 식약처가 후속 조치·진행 계획을 할 것이냐"고 질의했고, 김영주 의약품관리과 사무관은 "즉시보고받아 불순물 관리 · 판단할 수 있다"며 "식약처가 나름 조사는 한다지만 업체가 자사 제품을 제일 잘 알고, 품질관리 의무도 있기 때문에 검사, 평가, 조사를 해달라는 뜻으로 봐달라"고 했다.

이 와중, 원료약 불순물 시험을 하며 별도의 '시험법 밸리데이션(Method Vaildation, MV)'을 해야하는지 묻는 질의가 있었다.

장정윤 의약품규격과장은 "사르탄류의 NDMA · NDEA 동시분석법은 NDMA · NDEA가 방법론이라 시험법 밸리데이션이 면제지만, 원료는 성질이 달라지니 시험법 밸리데이션을 만들어 해야한다"고 답하자 참석자들은 크게 웅성거리는 분위기였다. 

시험방법 밸리데이션은 시험방법을 할 때마다 동일한 결과값을 낼 수 있는 지를 확인하는 것을 말한다.

이날 간담회는 750여명에 달하는 업계 관계자들이 모여 발디딜틈 없었다. 히트뉴스는 업계 관계자들의 문의사항에 의약품관리과 및 식약처 관계자들이 한 답변을 요약해봤다.

- 사르탄 11종의 니트로사민류 시험법이 나왔다는데, 다른 시험법이 추가적으로 나오는가. 또한, 니트로사민에 대한 시험방법 밸리데이션(MV) 검출은 어느 범위까지인가. 사르탄류는 종류별로 채취 양이 다를 텐데 불순물 기준은 어떤 기준을 따라가는가.

(김영주 사무관) "이슈로 인해 시험법이 필요하다면 최대한 빨리 마련해 공개할 예정이다. GMP 업체의 역량 하에 시험법을 스스로 만들 수 있다고 본다. 자체적으로 만들어도 된다. MV의 경우 이틀 전, 시험법 공개해 설명회를 한 것으로 알고 있다. 추후 제약바이오협회 통해 공지하겠다."

- 자사 시험실에서 실시한 자료를 인정한다고 적혀있다. GMP 적합판정을 받은 공장 사이트를 의미하는가. 연구소는 GMP가 따로 없는데, 여기서 해도 인정할 건지 궁금하다.

(김영주 사무관) "GMP 업체를 말하며, 자사 GMP 적합장소만 가능하다."

(서경원 의약품심사부장) "관련 질문 상당히 많이 받고 있다. 현재 법 테두리 안에서는 GMP 시설에서 해야하는 게 맞다. 물론, 연구소에서 한 데이터가 문제가 있다고 보는 게 아니다. 내부적으로 논의해 다시 이야기하겠다."

- 완제 API를 해외에서 수입하는데 우리도 요청을 하겠지만, 6개월 내 발생가능성 평가를 받지 못한다면 API를 직접 시험해 결과로 대체할 수 있는가.

(김영주 사무관) "발생가능성 평가는 시험과 별개다. 발생가능성이 있는지 없는지 평가하는 것이라 시험으로는 되지 않을 것이다."

(서경원 부장) "내부적으로 회의하겠다. 시험을 해서 나오지 않았다는 결과가 우리에게 중요하다. 여기에 비중을 두는데, 앞으로 평가 결과표를 어떻게 고려해야 할지 논의하겠다." 

- 해외 원료 업체에게 시약, 제조공정을 다 받을 수 없다. 평가가 제대로 이뤄지지 않는 상태가 될 수 있다. 차라리 우리가 3배지면 3배지, 6배지면 6배지 API를 시험해 없음을 증명하는 게 맞지 않나.

(김영주 사무관) "샘플링도 하나의 방법이 될 수는 있겠다. 일단 발생 가능성평가가 우선이라 이 원칙은 지켜져야 한다. 원료회사가 자료를 안 줄 가능성도 있지만, 그렇다고 일괄 API를 허용할 수 없다. 6개월 내 자료 제출을 요구할 것이고, 이후 답변하겠다."

- 발사르탄은 자료 제출 기한에 적합판정을 받지 못하면 출하 금지가 됐다. 지금 원료약들도 6개월 내 판정서를 내지 못하면, 어떤 제재가 가해지나. 품목별인가.

(김영주 사무관) "지시사항을 이해하지 않은 것으로 제조업무 정지 1개월 행정처분이 내려진다. 해당 품목별로다."

- 발생가능성 평가표를 보면 원료와 완제를 각 기준에 작성하게 되어있다. 항목별로 결과 당 비고란이 있는데, 입증자료를 어느 수준까지 내야하는가.

(김영주 사무관) "입증자료는 내지 않아도 된다. 요약결과만 본문과 같이 제출하면 된다. 평가는 평가표와 함께 어떤 근거 자료가 있을 텐데, 이를 가지고 있어야 한다. 자료의 수준과 범위는 회사마다 다를 것이다. 원료회사가 한 자료 범위를 정하기 힘들테니 업체가 자체적으로 하면 된다."

- 식약처 지정 의약품품질검사기관이다. LC-MSMS를 보유하고 있다. 최근 제약사에게 문의를 많이 받지만 시험을 해주지 못하고 있다. 지난달 22일 시험법이 올라왔는데 원칙적으로 품질검사기관 중 공식적으로 시험해줄 수 있는 기관 없다. 우리가 할 수 있는 건 '참고용'으로 시험검사해 성적서나 보고서를 발급할 수 있다. 이렇게 해도 되는가. 그리고 우리도 시험법 밸리데이션(MV)를 해야하나.

(김영주 사무관) "그렇다. 참고용으로 시험해주고 성적서를 발행하라. 아까 첫 업체와 같은 질문인데 제약바이오협회 통해 답하겠다."

- 니트로사민 5종 이외는 기준이 없는건가. 5종이 아닌 다른 6종으로 평가를 했다. 분석을 해야하는데 기준 없이 분석해야 하나. 

(김영주 사무관) "5종 이외에는 1일치 허용량이 전부다. 알려져 있지 않아 독성 값이 없다. 그래서 기준을 정할 수 없다. 잠정관리기준에 따르면 된다. 시험법에 있어 정량한계는 이에 결정된다."

(질문자가 이어) 정량 이상이면 안 된다는 건가. 발생가능성평가 항목에 해야하는 게 있다. 정량 이상만 되면 보고하라는 건가. 유전 발암성 있는 물질인지, 독성 데이터가 있는 건가.

(김영주 사무관) "6종 중 정량 이상이 나오면 보고해달라. 6종은 식품기구 용기 등에 발생돼 관리 필요성으로 만들어졌다. 의약품에는 개연성있다고 보기 어려웠다."

(서경원 부장) "발암성시험 자료를 가지고 했다. 하루에 먹어도 되는 양을 설정한 것이고 그 기준은 동물시험 자료에서 나왔다. 이를 사용하라. 기준 없는 6종은 우리나라 뿐만 아니라 외국도 마찬가지다. 이 성분들은 나오지 않아야 할 성분이라고 생각해달라. 정량한계 이상으로 나오면 보고해달라."

- NDMA 분석법 중 LC-MSMS가 아닌 다른 분석법을 가지고 있다. 이를 적용해도 되는가.

(김영주 사무관) "의약품연구과와 협의하겠다. LC-MSMS를 고른 건 가장 일반적이였기 때문. 정량한계나 특이성을 찾는 게 미량분석이다. 일반적인 것 아닌 분석법을 고르면 사용 한계성을 우려했다. LC-MSMS는 검출 한계와 정량 한계 자체가 낮아 쓰게 됐다."

- A라는 원료의약품에 대한 제조원의 자료를 받는 국내 수입업체들이 다수 있을 수 있는데, 불순물 평가 진행 시 가장 먼저 접수한 업체의 자료로 갈음할 수 있는가. 업체별로 실험해야 하나.

(김영주 사무관) "갈음할 수 있다. 허여서가 반드시 이에 따르는지는 봐야한다."

- 실적없는 원료가 자진취하를 하면 평가에서 제외된다는데 기준연도가 있는가. 그리고 평가자료를 업체가 내면 식약처는 후속조치를 어떻게 할 것인가.

(김영주 사무관) "API는 유효기한, 사용기한이 있다. 만약 유효기간이 3년인데 API가 3년 전까지 생산됐었다면 완제로 쓰일 수 있는 건 총 6년이다. 6년 간 생산수입실적이 없다면 시중에 없고, 앞으로도 없을 가능성이 있다고 볼 수 있어 인정된다. 

업체의 '즉시보고'가 가장 포인트다. 발사르탄, 라니티딘, 니자티딘 식약처가 주도했다. 우리도 우리 나름대로 조사하겠지만 필드에 계신 분들이 제일 잘 알고 품질관리 의무도 있다. 우리는 필드에 검사와 평가, 조사까지 해달라는 의미다. 즉시보고를 통해 업체와 함께 고민할 것이다. 불순물 관리/판단에 추후 활용할 수 있다."

(질문자 이어서) 업체가 발생가능성 위험이 없다고 판정해 제출하면, 인정할 것인가. 완제업체들은 API 사용을 상당히 많이 할텐데 한꺼번에 일괄 5월 31일까지 제출해야 하나. 순차적으로 나눠 내도 되나.

(김영주 사무관) "믿고 인정할 예정이니, 잘 해달라. 한꺼번에 일괄 제출하면 평가한다."

(장정윤 의약품규격과장) "시험법 밸리데이션(MV)에 대해 답변하겠다. 사르탄류의 NDMA·NDEA는 방법으로 쓰이니 검증 시 시험법 밸리데이션이 면제될 수 있다. 하지만 사르탄이 아닌 다른 원료약을 해야 해 시험법 벨리데이션을 해야한다."