"니자티딘 시험법, 범용성·적용 가능성 최우선적 고려"
"니자티딘 시험법, 범용성·적용 가능성 최우선적 고려"
  • 강승지
  • 승인 2019.12.05 06:07
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의약품연구과 "간섭 없고, 범용적 NDMA 검출 방안 고심"
이효민 과장 "사르탄 11종, 업체 보고 의무여부 협의해야"

니자티딘 원료 · 완제약 일부에서 NDMA 잠정관리기준이 미량 초과된 것과 함께 원료의약품 불순물 관리대책을 발표했던 식품의약품안전처가 속속 불순물 시험법을 업계에 공개하기 시작했다. 

식품의약품안전처 의약품연구과는 지난 4일 한국제약바이오협회에서 '니자티딘 원료 및 완제 의약품 중 NDMA 시험법'을 주제로 설명회를 열어 "시험법은 범용성과 적용 가능성을 최우선적으로 고려해 만들었다"고 강조했다. 지난 10월 '라니티딘염산염 원료 및 완제 의약품(단일제) 중 NDMA 시험방법 설명회' 이후 두 달여만에 불순물 시험법 설명회가 열린 것이다.

지난달 20일 공개된 니자티딘 원료 및 완제의약품 NDMA 시험법을 소개한 의약품연구과는 설명회 전날 완성된 사르탄계열 의약품 중 니트로사민류 시험방법도 함께 공개했다. 

150여명의 제약업계 QC(품질관리) · 시도 보건환경연구원 담당자들은 시험법 과정과 유의해야 할 참고사항은 물론 품질검사시험기관 인증 여부와 사르탄계열 의약품도 자체검사 후 보고해야 하는지 등 정책 관련 질문도 쏟아냈다. 양지영 의약품연구과 주무관은 LC-MS/MS를 이용한 니자티딘 의약품 중 NDMA 시험법을 설명했고, 과 담당자들 모두 이후 질의에 답변했다.

이효민 의약품연구과장은 "의약품연구과의 업무는 총 세 가지"라며 "위기 발생 시 불순물 시험법을 급히 마련하는 일, 사르탄 11종의 니트로사민류 등 시간을 가지고 연구사업을 벌여 시험법을 마련하는 일, 현장의 니즈를 반영해 시험법을 개선하고 최적화 일"이라고 했다.

이어 이 과장은 "이번 원료의약품 불순물 안전관리 대책은 중대한 업무 중 하나다. 지자체와 업체, 시험검사기관과 정부가 함께 협력해 해결해야 할 사업이다. 국민들이 불안해하지 않도록 최선을 다할테니 많이 도와달라"고 했다.

양지영 의약품연구과 주무관은 '니자티딘 원료 및 완제의약품 중 NDMA 시험법'을 소개했다.
양지영 의약품연구과 주무관은 '니자티딘 원료 및 완제의약품 중 NDMA 시험법'을 소개했다.

니자티딘 의약품 중 NDMA 시험법=라니디틴과 같은 분석기기인 APCI-LS-MS/MS를 사용한다. 분석시료의 조제 · 방법 중 기기분석 조건(컬럼)은 'PFP(pentafluorophenyl)'를 쓴다. 컬럼에 상대적으로 빠져 나가는 이동상을 물과 아세토니트릴로 하며 정량한계는 0.13ppm, 잠정관리기준은 0.32ppm으로 했다. 이후 표준액과 검액을 각각 조제하고 기기를 분석하며 시스템 적합성을 확인한다. 

조작조건 중 칼럼의 안지름 및 길이, 고정상의 크기 및 칼럼온도는 규정하는 방법보다 더 좋은 정확도와 정밀도를 얻을 수 있는 범위 내에서 변경할 수 있다. 또한 니자티딘 원료의약품에서의 NDMA 정량한계는 0.13㎍/g이며 검액 농도는 검량선 범위 내로 조절해 사용한다.

검액에서 NDMA가 검축되면 표준용액과 정량 및 정성이온의 상대비를 확인하며, 허용범위는 30% 이하다. 검체 특성에 따라 정량, 정석 분석이온은 바탕선 잡음이 있을 수 있다. 니자티딘 원료 및 완제의약품의 매트릭스가 측정결과에 영향을 미치는 경우엔 시험법에 대한 벨리데이션이 필요하다.

다음은 업계 관계자들의 문의사항에 대한 의약품연구과의 답변이다. 

- 시험법에 매트릭스 결과를 확인하라고 돼 있다. 특이성과 함께 정확성도 확인해야 하는가? 심사부서에 따르면 정확성 확인 여부는 업체가 알아서 판단해보라고 했다.

(이화미 의약품연구과 주무관) "니자티딘 의약품에 대해 NDMA 시험을 할 때 MV(베리피케이션, 정확성 입증)는 하지 않기로 심사부서와 확인한 바 있다. 다만, 니자티딘 의약품 중 바탕선에 특성 상 잡음이 있거나 특이성 확보를 면밀히 보기 위해 확인해볼 필요는 있다. 저희 과가 심사나 허가를 하는 부서가 아니라, 타 과와 함께 논의해 의견을 밝히겠다."

- 의약품관리과의 공문을 보니 시험검사 가능 기관으로 보건환경연구원, 식약처 지정 품질검사기관을 언급했다. 그런데 이 시험법은 지난달 말 고시됐고 현재 품질검사기관 중 이 시험을 인증받은 곳은 단 한 곳도 없는 것으로 알고 있다. 검사제도과에 문의하니 공식 지정받으려면 벨리데이션을 하고 시험법 추가 절차를 거쳐야 한다고 답변받았다. 

그래야 NDMA 시험기관으로 공식 지정받는데, 이렇게 하지 않는다면 업체에게 참고용으로만 시험을 해줄 수 밖에 없다. 현재 제약사들의 문의에 '참고용'으로 시험 가능하다고 해도 되는가. 정책적 방향성이 정해지면 공유해달라. 되도록 빠른 시일 내에 원한다.

(이효민 의약품연구과장) "의약품관리과와 이 부분 함께 알고 있다. 뚜렷한 대안을 현재 말할 수 없지만, 논의 중인 사안이다. 구체적 방안이 나올 시 안내하겠다. 함께 협의할 자리를 만들 것 같다. 현재 우리가 안고 있는 애로사항 중 하나다. 

의약품 분석 장비 · 환경이 어려운 상황이었다. 식약처가 전문가와 장비 확보를 하며 이런 사안들을 해결해나가고 있는 과도기로 알아달라. 향후 의약품 불순물 관리를 선도적으로 할 수 있는 방향이 되도록 노력하겠다."

- 시험법에 대해 질의하겠다. 표준액 조제 시, 용액 안전성은 검증하는지 궁금하다. 또한, 참고사항에서 완제품의 매트릭스 측정결과가 영향을 미치는 경우가 언급됐는데 이 사례가 어떤 사례인건가. 검액 안전성도 검증하나.

(양지영 주무관) "원료는 큰 간섭없이 확인했다. 다만 매트릭스 간섭 후 오염도를 확인할 수 있었다. 완제는 용량을 늘려보고, 측정오차를 줄여보며 지금 프로토콜이 실험 상 매트릭스의 영향이 없는지 확인했다. 표준용액은 2주까지 문제 없이, 안정화된 것을 확인했다. 검액은 바로 써야 한다. 특히 완제는 첨가제가 계속 다른 물성을 나타나 바로 해야한다."

- 발사르탄과 라니티딘은 식약처가 시험법의 소스도 공개했었고, 실제로 보건환경연구원에서 한 것만 인정한 바 있다. 그런데 니자티딘은 완제에서 해야하는데 무조건 벨리데이션해야 한다고 생각한다. 포뮬레이션(제제 확인)과 제형이 다른데, 바로 시험하는 것은 모순이 있는 것 같다. 벨리데이션이 선행되어야 한다는 것을 빨리 공유했으면 좋겠다. 완제품을 가지고 실험할 때 몇 가지 종류를 확인했는지, 제형 샘플은 몇 가지였는가.

(양지영 주무관) "원료는 400여 종 넘는 모든 걸 검사했다. 원료 중 잠정관리기준을 초과해 해당 원료를 사용한 완제를 수거 검사한 것은 100여건이 채 되지 않는다. 다양한 니자티딘 75mg · 150mg 약물과 정/캡슐 등 모두 실험했다. 이 시험법을 통해 특이성의 영향을 받는 인자는 없는 것으로 파악했다."

- 앞서 발사르탄에 대한 NDMA와 NDEA 시험법을 진행한 바 있다. 3일 사르탄 11종의 시험법을 만들었다고 했는데, 이를 진행해야 추후 (안전성을) 인정받는 건지.

(이효민 과장) "사르탄 11종은 업계의 사전예방적 관리를 돕기 위해 오래 준비해 공개했다. 업체가 자체조사해 보고해야 할지는 논의해야 하는 상황이다. 이는 의약품관리과에서 공지할 것으로 보고 있다."


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