"라니티딘 원료의약품과 완제의약품 중 단일제에 대해서는 실제 칼럼과 시스템 등 전체적인 조건에서 무리없이 진행될 수 있는 최적의 조건을 잡았다. (어느 장비에서나) 적용 가능하고, 실험할 수 있을 것이라고 보고 LC-MS/MS 시험법을 공개했다."

15일 한국제약바이오협회 4층 대강당에서 열린 '라니티딘염산염 원료 및 완제 의약품(단일제) 중 NDMA 시험방법 설명회(이하 설명회)'에서 식약처 식품의약품안전평가원 의약품연구과 관계자는 설명회 말미에 이같이 밝혔다. 설명회에는 시도보건환경연구원, 제약업계 품질관리 분석담당자 등 100여명이 참석했다.

앞서 식약처는 라니티딘에서 발암우려물질인 'NDMA(니트로소디메틸아민)' 검출을 확인할 수 있는 시험방법을 지난 8일 공개했다. 국내 시험법은 'APCI-LC-MS/MS(액체크로마토그래프-질량분석기)'로 열에 약하면서 기체 크로마토그래피에서 분리하기 어려운 혼합물에 주로 이용된다.

이번 시험법 개발에 참여한 이화미 의약품연구과 주무관은 "미국 FDA는 ESI-LC-HRMS 시험법을 진행했다. 싱가포르는 우리나라와 같은 방법인 APCI-LS-MSMS를 발표했다"며 "FDA는 NDMA 이온의 질량을 통해 싱가포르는 NDMA와 내부표준물질의 쪼개짐과 그 쪼개진 이온들의 질량을 통해 확인한 것이 차이"라고 했다.

이어 이화미 주무관은 분석시료의 조제 · 방법 중 기기분석 조건(칼럼)에 대해 "Cadenza CX-C18을 썼다"고 했다. 그는 "간섭(방해)를 제거하고 NDMA를 오롯이 볼 수 있는 칼럼과 유량, 시료량을 체크했을 때 카덴자가 NDMA 피크를 나타내고 내부 표준액을 아무 문제 없이 확인할 수 있게 했다. (이렇게) 간섭현상을 최소화할 수 있는 조건을 마련하게 됐다"고 했다. 

분석법 참고사항으로는 "조작조건 중 칼럼의 안지름 및 길이, 고정상의 크기 및 칼럼온도는 최적의 감도를 얻기 위해 변경할 수 있다"며 "다만 조작조건은 규정 방법보다 더 좋은 정확도와 정밀도를 얻을 수 있는 범위 내에서 가능하다"고 했다.

벨리데이션 수행 결과 NDMA와 NDMA-d6를 집어넣었더니 내부표준액과 표준액 시험결과 피크가 보였다는 게 식약처의 설명이었다. 또 정량범위 내 서로 다른 3개의 농도에 대응하는 표준물질을 첨가해 측정된 결과로부터 계산된 회수율을 이용해 정확성을 평가했다. 정밀성은 회수율의 상대표준편차로 확인해 결과를 확인했다. 정량한계는 신호 대 잡음비로 정량한계 0.12ppm, 검출한계 0.04ppm 이었다. 

이화미 주무관은 한국과 싱가폴 HSA, 미국 FDA의 라니티딘 제제 NDMA 검출 방법을 비교 · 설명했다. 그의 설명을 요약하면, 국내 시험법으로 NDMA 검출의 높고 낮은 정도를 확인할 수 있는 '피크'와 '내부 표준액'을 아무 문제 없이 확인할 수 있었다.

NDMA가 검출되지 않을 때는 내부표준액의 피크만 보이고, 검출될 때는 NDMA와 내부표준액의 피크 둘 다 나타나서 '검출'과 '불검출'을 확인할 수 있도록 시험법을 만들었다고 강조했다.

발표가 끝나자 제약업계와 보건환경연구원 관계자들은 식약처 의약품연구과 관계자에게 질문을 쏟아냈다.

한 제약계 관계자는 "APCI 소스가 없어 ESI로 테스트를 진행했다. ESI와 APCI 강도 차이가 많이 나는가"라고 물었다. 이화미 주무관은 "일반적인 답은 어렵다. 장비마다 특성이 있기 때문이다. NDMA 분석을 위해 사용한 SCIEX QP 5500에서는 적어도 3배 이상의 차이는 생길 것으로 보인다. 이는 이온화 방식의 특성상 원하는 성분은 선택하고 원하지 않는 것은 제거하는 방식의 차이에 기인하는 것 같다"고 했다.

지역 보건환경연구원 관계자는 "NDMA 검출 시험이 가능하냐는 문의가 많았다. 일단 공식적인 시험법도 발표되지 않았고 임의로 하기 힘들다고 답했다. 이후 프로세스나 의약품관리과에서 어떻게 할 것으로 보는가"라고 질문했다.

이에 대해 이효민 의약품연구과장은 "내부적으로 결정된 바는 없다. 진행사항을 보며 논의 중이고 큰 도움이 필요하게 되면 회의를 거쳐 추진하게 될 것"이라며 "전 세계가 같이 겪는 일이라 추이를 보며 이야기하겠다"고 했다.

다른 제약계 관계자는 "라니티딘, 니자티딘 검사 계획이 알려졌다. 시메티딘이나 파모티딘은 어떻게 되느냐"고 물었고, 이 과장은 "순차적인 계획을 갖고 있다. 무엇부터 할 지 검토 중이다. 시험법이 있다면 공개 · 발표 · 논의하는 시간을 가질 것"이라고 했다.

또다른 제약계 관계자는 "파모티딘은 시험법이 없다. 이번 라니티딘 시험법으로 진행했을 시 시스템 적합성이 만족된다면 적용해봐도 될지 궁금하다"고 했다. 이에 대해 이 주무관은 "그 제품을 시급히 해야 한다면 벨리데이션 프로세스에 맞춰 시스템 적합을 확인하면 괜찮을 것으로 본다"고 했다.  

한편 이효민 의약품연구과장은 기기 검출분석조건 중 '컬럼 온도'를 FDA보다 높게 조사한 것에 대해 "라니티딘이 130도가 될 때까지 영향을 받았다는 사례 정보는 많았지만, 40도 쯤에서 영향을 받을 수 있다는 근거자료는 찾지 못했다. 컬럼 온도 30~40도 사이에서는 영향이 발생하지 않을 것이라고 판단했다"고 했다.

이화미 주무관은 "FDA와 기기분석 조건의 칼럼, 길이, 유속이 다르다. 라니티딘염산염에 열이 가해졌을 때 분자 구조에서 본드가 끊어질 수 있는 온도라는 여지가 있어야 하는데 그 온도가 전혀 아니었다. 칼럼을 둘러싸고 있는 온도가 무리한 건 아니라고 본다"고 했고, 참석한 분석담당자들도 이에 동의했다.