GSK·로슈도 독자개발 못해...ADC치료제 특허전략은?
GSK·로슈도 독자개발 못해...ADC치료제 특허전략은?
  • 김경교 특허전문기자(교연특허 대표변리사)
  • 승인 2019.09.03 03:19
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항체, 약물, 링커에 대한 특허등록 각각 존재, 면밀한 대비 필수
ADC는 항체와 약물이 링커로 연결되어 있다.
ADC는 항체와 약물이 링커로 연결되어 있다.

헬스케어 시장에서 가장 큰 부분을 차지하는 의약품 시장은 크게 합성 의약품과 바이오 의약품으로 구분할 수 있겠다. 과거에는 합성 의약품의 시대였다면, 글로벌 10대 블록버스터의 대부분을 바이오 의약품이 차지하고 어느덧 바이오시밀러라는 시장까지 개척될 정도로 바이오 의약품의 전성 시대가 도래하였다.

바이오 의약품 시장에도 다양한 치료법들이 존재하고 유전자 치료(Gene therapy)등 신개념의 치료법들이 등장하고 있으나, 상용화된 바이오 의약품의 대세는 아직까지 항체 의약품이 아닐까 싶다. 전통적인 항체는 단일 클론 항체(monoclonal antibody; mAb)이지만 개량

기술로 바이오베터(biobetter), 이중 항체(bispecific antibody), 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate; 이하 “ADC”) 등이 있겠다.

그 유명한 허셉틴(Herceptin, trastuzumab)을 예로 들어보자. 로슈는 허셉틴 물질특허의 미국 존속기간(2019년) 만료에 따른 특허절벽(Patent Cliff)를 대비하여 정맥주사(I.V.)에서 피하주사(S.C.)로 제형 변경된 바이오베터 허셉틴 하이렉타(Herceptin Hyrecta)를 FDA로부터 올해 승인받았다. 또한, 로슈는 허셉틴 ADC인 캐싸일라(Kadcyla)도 오래전 출시하여 HER2 양성 유방암(전이성 유방암, 조기 유방암) 시장의 바이오시밀러 침투를 대비하고 있다. 이번 칼럼에서는 캐싸일라와 같은 ADC 기술의 특허 이슈에 대하여 논하고자 한다.

"ADC는 아무나 개발할 수 없다"

ADC는 항체(antibody)와 약물(drug 또는 payload)이 링커(linker)로 연결되는 것을 기본 구조로 하는데, 항체의 표적화 능력과 약물의 세포 독성을 이용한 기술이다. 즉, ADC는 항체와 약물의 장점들만을 결합한 기술로서 항체 의약품과 합성 의약품의 콜라보레이션에 의한 융합 기술이라 할 수 있겠다.

ADC의 컨셉은 심플하고 이상적으로 보이지만, 치료 컨셉이 제시된지 수십 년이 흐르는 동안 아직까지 FDA 승인된 ADC 약물이 마일로타그(Mylotarg, Gemtuzumab ozogamicin; 화이자), 애드세트리스(Adcetris, Brentuximab vedotin; 시애틀 제네틱스/다케다), 캐싸일라(Kadcyla, Trastuzumab emtansine; 로슈/제넨텍), 베스폰사(Besponsa, Inotuzumab ozogamicin; 화이자)의 4종에 불과할 정도이니, ADC의 개발이 얼마나 힘든지 미루어 짐작할 수 있다. 한편, GSK는 다발성골수종 신약후보 벨란타맙 마포도틴(Belantamab mafodotin)의 임상 성공 및 승인신청 계획을 최근 알렸는데, 위 치료제가 새로운 ADC 치료제가 될지 지켜볼 필요가 있겠다.

이처럼 ADC 치료제는 아무나 쉽게 개발할 수 있는 것이 아니다. 글로벌 빅파마 중 하나인 GSK도 벨란타맙 마포도틴(Belantamab mafodotin)을 단독 개발하지 못하였고, 애드세트리스를 개발한 시애틀 제네틱스로부터 ADC 플랫폼 기술을 도입하여 개발하였다.

ADC 플랫폼 기술은 시애틀 제네틱스(Seatle Genetics)와 이뮤노젠(ImmunoGen)이 선도하고 있고, 국내 기업 중에서는 레고켐바이오(Legochembio)가 대표적으로 ADC 플랫폼 기술(ConjuALL)을 보유하고 있다.

"ADC 치료제 개발, 무엇을 검토해야 하나?"

이미 살핀 바와 같이, ADC는 항체, 약물, 링커로 구성되어 있다. 그런데, 뜻하지 않게 정상 조직에서 링커가 끊어진다면 독성 약물에 의하여 치명적인 부작용을 나타낼 수 있다. 따라서, 부작용을 나타내지 않으면서 타겟 세포에 특이적으로 독성을 나타내기 위해서는 각각 이상적인 특성을 가지는 항체, 약물 및 링커가 서로 조합되어야 한다.

항체는 표적 항원을 잘 선택해야 하는데, 이미 검증된 항체라면 크게 문제는 없을 것으로 보인다. 약물은 암세포 내에서 링커로부터 분리되어 폭탄 같은 역할을 하게 되며, 페이로드(payload)로도 불린다. ADC에 적용되는 약물은 일반적인 항암제가 그대로 적용되지는 않고 potency가 100~1,000배 정도로 독성이 아주 높은 화합물을 사용하게 된다. 주로 미세소관 파괴 약물 또는 DNA 변형 약물이 사용되는데, 애드세트리스의 vedotin(MMAE), 캐싸일라의 emtansine, GSK 신약 후보의 mafodotin(MMAF)은 미세소관 파괴 약물이고, 마일로타그 및 베스폰사의 ozogamicin은 DNA 변형 약물이다.

링커는 ADC가 체내 혈액 순환시 안정하면서도 표적 세포 내에서는 절단되어 약물(페이로드)을 잘 방출시켜야 한다. 지금까지 개발된 링커는 하이드라존계, 펩타이드계, 다이설파이드계 및 싸이오에터계가 있으며, ADC 개발시 적절한 링커를 선택하는 것이 무엇보다 중요하다.

위와 같이, 항체, 약물, 링커 모두 ADC 개발시 요구되는 바람직한 특성들이 있기 때문에 항체, 약물 또는 링커에 대한 등록특허들이 각각 존재할 수 있다. 그러므로, ADC 개발을 위하여 FTO(Freedom-to-operate) 검토를 아주 면밀하게 하는 것이 필요하다.

FTO 검토시 항체-링커-약물을 모두 포함한 ADC 또는 링커-약물 중간체에 대한 특허에 국한하여 검토할 경우, 예상치 않게 침해가 발생할 위험을 배제할 수 없다. 따라서, 항체에 대한 특허, 약물(페이로드)에 대한 특허, 링커에 대한 특허 모두와 개발기술을 대비하는 것이 무척 중요하다.

만약 기존 항체에 대한 특허의 존속기간이 만료하였거나 자체적으로 개발한 항체이기 때문에 항체 특허에 대한 침해 이슈는 없는 경우에 링커에 대한 특허 또는 약물(페이로드)에 대한 특허를 침해한다는 결론이 나올 가능성이 있다. 그럼에도 불구하고 ADC 개발을 강행하고자 한다면, 어쩔 수 없이 플랫폼 특허를 가진 회사와 기술계약을 맺는 것이 불가피하다.

로슈 등은 시애틀 제네틱스와 이뮤노젠과 모두 협약을 맺어 복수의 플랫폼으로 ADC를 개발하고 있다 한다. ADC 기술력이 가장 뛰어나다 할 수 있는 로슈까지 구사하고 있는 ADC 개발 전략이므로, 플랫폼 기술이 없는 국내 ADC 개발사들은 이 점을 참고할만하다.

※ 본 칼럼은 충남대학교 약학대학 신영근 교수님의 2018년 논문 (항체-약물 중합체의 시장 개발 동향 및 신규 플랫폼)을 참고하여 작성되었습니다.



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