"피험자 선정 시 호흡기계 환자 주의 필요"

유한양행이 개발 중인 비소세포폐암 신약후보 물질 'YH25448(레이저티닙)' 임상시험 도중 중대하고 예상하지 못한 약물 이상반응이 발견된 것으로 확인됐다. 하지만 약물과 직접 관련성은 낮다는 전문가들의 의견에 따라 임상시험은 지속할 수 있게 됐다.

식품의약품안전처는 '레이저티닙에 대한 중대하고 예상하지 못한 약물 이상반응에 대한 평가·조치 관련 자문'을 받기 위해 지난 4월 15일 개최한 중앙약사심의위원회 논의결과를 최근 공개했다.

11일 공개내용을 보면, 이날 회의에는 신약·임상평가 소분과위 구성원 5명이 참석해 레이저티닙 임상시험 중 발생한 사례 4건의 이상반응에 대해 논의했다.

정리하면 이렇다. 레이저티닙의 임상시험에는 환자 216명이 등록됐고, 이중 4건의 사망사례가 나왔다. 모두 호흡기계 이상반응으로 인한 것이었는데, 간질성 폐렴이나 비정형 폐렴이 폐색전증·호흡곤란으로 이어져 사망에 이르렀다. 식약처는 이날 회의에서 각 사례에 대한 영상자료와 비임상 결과자료 등을 공유하고 추가 조치 등 전반적인 사항에 대해 자문을 요청했다.

이에 대해 위원장은 ▶ 이상반응과 약물 간 관련성 여부 ▶ 임상시험 위해성/유익성 ▶ 추가조치 사항 필요 여부 등을 논의해야 한다고 설명했다. 또 레이저티닙은 오시머티닙과 동일 계열(약물)이어서 간질성 폐렴이 생길 수 있다고 언급하기도 했다.

먼저 간질성 폐렴이 발생해 폐색전증으로 사망하게 된 환자 사례(이하 사례1)의 경우 "간질성폐렴은 약물과 관련성이 있다"는 주장과 "간질성폐렴이 아니라 환자 기저상태가 나빠져 이런 증상을 보인 것"이라는 주장이 맞섰다.

영상 판독 결과, 약물에 의한 간질성폐렴 가능성이 있다는 의견이 우세하게 나타났다. 하지만 간질성 폐렴이 있더라도 폐색전이 '멀티플(여러 군데에 동시 생성)'로 심해 약물과 사망원인의 직접적인 연관성은 낮다는 데 위원들은 의견을 모았다. 

기저질환으로 COPD가 있던 환자 사례(이하 사례2)에 대해서는 "기저질환으로 인해 환자 상태가 너무 안 좋다. 폐에 보이는 영상은 약물과 상관없다. 투여기간으로 보아 약물 관련성이 많이 낮다"고 위원들은 판단했다. 

비정형 폐렴 증상이 나타나 사망한 환자 사례(이하 사례3)에 대해서는 "의약품 투여하고 사망까지 2개월이 넘어 약에 의한 급성 이상 반응일 가능성은 적다. 폐암 전이 등 환자 상태가 좋지 않았고, 병변이 증가한 소견이 있다. 질병 진행이 관여한 것으로 보인다"고 했다.

네 번째 환자 사례에 대해서는 "약물투여 일주일 후 X선 검사상 투약 후 간질성폐렴은 발견되지 않았는데, 이 환자도 이미 기저 상태가 좋지 않았다"며, 약물과 관련성을 낮게 봤다. 종합하면 위원들은 4건의 사례 중 3건은 약물과 이상 반응 간의 직접적인 연관성이 부족하다고 봤고, 나머지 1건도 간질성폐렴으로 보이지만 사망과 직접적인 연관이 없는 것으로 판단했다.

이와 관련 위원들은 같은 기전의 약물인 오시머티닙(제품명 타그리소)도 간질성폐렴 발생 사실이 관찰됐다고 했다. 위원들은 "타그리소와 정확한 비교는 어렵지만, 타그리소도 고용량에서 이런 이상반응이 나타나는 건 마찬가지"라며 "타그리소보다 위해성이 높지 않고, 유익성도 동등한 수준으로 위해성과 유익성을 함께 평가한다면 임상시험은 지속 가능할 것으로 본다"고 결론지었다.

식약처는 현재 투여용량인 240mg을 줄여야 할지를 묻기도 했는데, 위원들은 "용량을 줄일 근거는 없다"고 했다. 위원들은 다만 "이번 사례 환자들은 모두 기저 상태가 좋지 않았다. 피험자 선정을 철저히 해야 한다"는 의견을 덧붙였다.

이에 대해 식약처는 "연구자들에게 서한을 배포해 간질성 폐 질환 등 호흡기계 이상이 있는 환자는 치밀하게 선정하고, 이상사례가 발생한 경우 모니터링을 철저히 하는 등 환자 동의서에도 이런 내용을 강조하겠다"고 했다.